强直-阵挛发作（generalized tonic -clonic seizures，GTCS）是特发性全面性癫痫中最为常见的一种亚型，临床上的特征性症状表现为意识丧失和全身肌肉强直-阵挛。头皮脑电表现为2.5~5.0 Hz的全面性棘慢波。近年来的神经影像学研究表明，GTCS的潜在机制可能与丘脑皮层网络有关^[1]，而患者发作时出现的意识丧失可能与默认网络（default mode network，DMN）的功能异常有关^[2]。

       血氧水平依赖功能MRI（blood oxygenation level-dependent functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI）对癫痫患者的脑功能评价具有无创和高空间分辨率的优势。而近年来出现的静息态fMRI及其网络分析技术，为从网络角度探讨癫痫的病理生理机制提供了有力手段。本研究中，笔者采用基于种子点的功能连接来探讨DMN及丘脑网络在GTCS患者中的功能。

1　材料与方法

1.1　患者入选

       自2009年6月至2011年10月，于南京军区总医院共招募52例全面强直阵挛癫痫患者参与了本研究，男32例，女20例，年龄（24.9±7.1）岁；平均病程（7.8±7.5）年。入选标准：（1）临床诊断根据1989年国际抗癫痫联盟标准^[3]。（2）影像学诊断MRI显示脑结构无明显异常。（3）脑电图（EEG）上表现为典型的正常背景下双侧全面棘慢波发放。正常对照组采用57名正常志愿者，均无神经及精神疾患；其中男37名，女20名，年龄（24.8±6.4）岁。本研究数据采集时得到患者或患儿监护人知情同意，并得到南京军区南京总医院的医学伦理委员会批准。

1.2　数据采集

       MRI数据采集在Siemens 3.0 T高场强超导MR仪上进行。受试着闭目平躺于扫描仪内，嘱其保持安静，尽可能不作任何动作和意向性思维。采用T2^*WI的单次激发平面回波序列采集BOLD-fMRI数据：TR 2000 ms，TE 40 ms，FA 80°，矩阵64×64，视野24 cm×24 cm，层厚4.0 mm，层间距0.4 mm。每次采集250个时间点，共500 s。每例患者均经安慰及训练后进行数据采集。

1.3　数据处理分析

1.3.1　数据处理

       BOLD-fMRI数据采用SPM 8（http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）软件进行空间预处理。经过层间时间校正、头动校正后，把个体数据配准到MNI 305标准坐标空间，并再采样成3 mm×3 mm×3 mm，最后采样全宽半高为6 mm各项同性的高斯核进行平滑。预处理后的静息态fMRI信号通过回归掉白质、脑脊液，全脑平均信号，按0.01~0.08 Hz频率范围提取其低频信号。

1.3.2　数据分析

       选取解剖自动标记模板中双侧丘脑及后扣带回皮层分别作为种子点。功能连接按照以下步骤进行：（1）平均种子区域内所有体素的时间序列；（2）计算平均时间序列和全脑每个体素时间序列的时间相关，得到每个体素和种子点间的时间相关系数；（3）通过Fisher变换将时间相关系数转换为正态分布的Z值。

1.3.3　统计分析

       组内单样本t检验得到患者组和正常对照组的丘脑功能连接网络及后扣带回皮质功能连接网络模式。构建每组的显著功能连接模式二值化模板，并取两组二值化模板并集。组间双样本t检验在并集模板下进行，得到患者组与对照组间丘脑网络及后扣带回皮质功能连接的差异脑区。组内和组间的统计分析结果均进行Alphsim多重比较校正。

2　结果

       以后扣带皮层（posterior cingulate cortex，PCC）为种子点的功能连接在患者和对照组均得到了较好的DMN模式。GTCS患者DMN内小脑、左侧丘脑、左侧中扣带皮层（BA31/23）、双侧顶枕区（BA19/39）、左侧额上回（BA8）与PCC的功能连接降低；而双侧颞极（BA21/38）、双侧额上回（BA11/10），双侧缘上回（BA40/22）与PCC的功能连接升高（表1，图1）。

       以丘脑为种子点的功能连接，其结果在患者和对照组组内的分布模式类似。GTCS患者脑干、右侧小脑、双侧丘脑、双侧尾状核、双侧壳核、双侧内侧前额叶（BA32）、双侧后扣带皮层（BA31）与丘脑的功能连接较对照组显著下降；右侧岛叶（BA13）、双侧中央前回（BA6）、右侧顶下小叶（BA40）与丘脑的功能连接较对照组显著升高（表2，图2）。

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图1  以后扣带皮层（PCC）为种子点的功能连接图（P<0.05，corrected）。A和B分别为功能连接在患者组内和对照组内的单样本t检验结果。C为患者组与对照组的双样本t检验结果。R和L分别表示左右半球
图2  以丘脑为种子点的功能连接图（P<0.05，corrected）。A和B分别为功能连接在患者组内和对照组内的单样本t检验结果。C为患者组与对照组的双样本t检验结果。R和L分别表示左右半球
Fig. 1  the functional connectivity map of posterior cingulate cortex (P<0.05, corrected). A and B show the connectivity map in patients and controls respectively. C shows the two-sample t test result between patients and controls. R and L represent right and left hemisphere respectively.
Fig. 2  the functional connectivity map of thalamus (P<0.05, corrected). A and B show the connectivity map in patients and controls respectively. C shows the two-sample t test result between patients and controls. R and L represent right and left hemisphere respectively.

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表1  患者脑内与双侧后扣带皮层有异常功能连接的脑区
Tab. 1  Brain regions showing abnormal functional connectivity with bilateral posterior cingulate cortex in patients

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表2  在患者脑内与双侧丘脑有异常功能连接的脑区
Tab. 2  Brain regions showing abnormal functional connectivity with bilateral thalamus in patients

3　讨论

       静息态fMRI的发展为神经^[4]、精神疾病^[5]的病理生理机制研究提供了有力工具。通过对疾病状态下大脑内在、自发活动的分析，给出患者脑功能损伤的定量评价，也为疾病的症状及行为学表现提供解释依据。功能连接表现为大脑皮层中不同神经元（集群）完成认知任务或在静息状态下的协调反应机制。Friston等^[6]将功能连接定义为空间上的远距离神经生理事件之间的时间相关性。静息态功能连接的生理假设为，在功能上协调运作的皮层区域活动是相互关联的，会表现出显著的时间相关性。因此，通常考察不同脑区间自发活动的时间同步性，可以衡量脑区间的功能协作情况。

       癫痫是大脑神经元集群异常放电导致的一种神经疾病^[7]。强直阵挛癫痫作为特发性全面性癫痫的一种，无明显脑结构改变，其发作机制与丘脑和大脑皮层的共同作用有关。采用传统广义线性模型，EEG-fMRI研究结果认为丘脑和DMN脑区与癫痫波的发放关系密切^[8]。基于此，本研究主要研究在GTCS中这两个网络内的功能连接模式在患者中的变化。结果发现丘脑和运动皮层的功能连接升高，这一发现和在发作期丘脑-皮层网络具有高同步活动一致^[9]。

       目前，功能连接和结构连接研究，均认为后扣带皮层是DMN的核心节点^[10,11]。同步EEG-fMRI研究表明，DMN在全面性癫痫患者中有所改变；间期放电能抑制、挂起默认网络，也体现了癫痫患者意识损害的病理生理机制^[2]。最近，利用静息态功能连接方法也发现GTCS患者DMN功能连接异常^[12]。但是，这些少量研究发现其结果并不尽一致^[13]。这也许和研究所用病例同质性，功能连接方法选择有关。

       综上所述，笔者首次利用种子点功能连接方法观测了丘脑和DMN核心节点同全脑功能连接模式在GTCS中的改变。这些发现提示即使在发作间期，全面强直阵挛癫痫的脑功能也有着显著改变，并与发作时患者的临床表现有着密切联系；本研究结果为理解GTCS皮层-丘脑网络的病理生理机制提供了影像学证据。