癫痫是由大脑神经元过度放电导致的一过性神经系统功能障碍，常伴有局部代谢、结构、受体及血流等病理生理变化^[1]。目前癫痫的治疗主要以药物控制为主，但对部分患者药物治疗效果不佳，称为难治性癫痫，其中一部分难治性癫痫患者常规检查不能显示其病变区域，属于特发性癫痫。磁化传递成像（MTI）是对大分子物质微观神经病理变化具有较高敏感性技术，其在提高组织特征方面的应用较多，如多发性硬化、阿尔兹海默综合征等，即使常规MRI及CT扫描阴性，在磁化传递率（MTR）图像也能显示脑部病变区域，病理显示这些区域存在神经元及白质髓鞘化的改变。笔者利用3.0 T高场MR MTI技术探讨特发性癫痫患者的脑组织是否存在神经病理变化。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       搜集2011年1月至2011年12月间于遵义医学院附属医院门诊就诊的癫痫患者32例，所有患者均经神经内科2名经验丰富的高年资医师依据国际抗癫痫联盟（ILAE）的诊断标准^[2]诊断为特发性癫痫，其中男17例，女15例，年龄7~25岁，平均年龄14岁，病程1/4个月到120个月，平均病程25个月。招募性别、年龄、利手及受教育程度无统计学差异的健康志愿者32名为对照组。所有受试者均无头部外伤史、高热惊厥、重要器官功能障碍及其他神经精神疾病史。本研究经本院伦理委员会审核通过。

1.2　数据采集

       数据采集均在西门子3.0 T Trio A Tim超导MR设备下进行，采用8通道头线圈，选用快速梯度回波序列（gradientecho，GRE）对受试者分别行未施加和施加饱和脉冲时轴面扫描各1次，MTI序列参数：TR 35.00 ms，TE 4.92 ms，层厚3 mm，层间距0 mm，FOV 240 mm×240 mm，偏转角25°，饱和脉冲频率1200 Hz，频宽（bandwidth）30 Hz，全脑扫描共51层。

1.3　图像分析及统计学处理

       MTI图像分析是基于Matlab环境采用SPM2软件进行基于体素分析，将MTI图像依次进行如下处理：（1）图像格式转化：将每一受试者的原始图像经Efilm软件、MRIcro软件由Dicom格式转换成Analyze格式，图像分别为MT图和No-MT图，然后逐一进行映射配准；（2）MTR计算：运用统计参数图软件SPM2及MTR插件逐体素计算MTR值，得MTR图像；（3）空间标准化：将MTR图像配准到T1模板上采用软件进行标准化处理；（4）去头皮及颅骨：采用MRIcro软件对标准化的图像进行去头皮及颅骨；（5）图像平滑处理：设定全宽半高值为8 mm的各项同性高斯核进行平滑和降低噪声处理。

       统计学处理是将病例组和对照组平滑后的MTR图像在SPM2软件中采用两样本t检验进行统计分析，P<0.05为差异有统计学意义；采用SPM2软件中Multiple regression分析MTR与病程相关性，取P<0.05为有统计学意义。

2　结果

       与对照组比较，当取体素水平P<0.005，团簇取≥160体素时，癫痫组在以下脑区存在MTR值的降低：（1）双侧额中回、小脑前叶；（2）右侧内侧前额叶、中央旁小叶、额上回；（3）左侧顶下小叶。在簇水平，除右侧大脑额中回外，余脑区均具有统计学意义（校正，P<0.05）（表1，图1），没有发现MTR升高脑区。相关分析显示，左侧小脑后叶及枕叶舌回、梭状回MTR值与病程呈负相关（P<0.05）（表2，图2）。

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图1  病例组磁化传递率（MTR）降低脑区叠加在T1WI模板的横断面图。这些脑区包括双侧额叶、小脑前叶及左侧顶叶等。彩色条表示T值。图中左侧代表解剖区右侧，右侧代表左侧
Fig. 1  The brain regions of MTR lower was displayed onT1WI. MTR reduction areas were mainly located in bilateral middle frontal gyrus, anterior cerebellar lobeand left inferior parietal lobule. The color bar represents the T value. The left side on behalf of the right in the figure，the right side on behalf of the left.

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图2  病例组MTR与病程呈负相关的脑区。这些脑区包括左侧小脑后叶及左侧枕叶舌回、梭状回等。彩色条表示T值。图中左侧代表解剖区右侧，右侧代表左侧
Fig. 2  Negatively correlation was found in the occipital lingual gyrus, fusiform gyrus and left posterior lobe of cerebellum between MTR and the illness duration. The color bar represents the T value. The left side on behalf of the right in the figure，the right side on behalf of the left.

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表1  癫痫患者MTR降低脑区（相对于对照组）
Tab. 1  The brain regions of MTR lower（compared with normal control group）

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表2  MTR与病程呈负相关脑区
Tab. 2  The brain regions of negatively correlation

3　讨论

3.1　MTI技术原理及病理基础

       MRI以氢质子为成像单位，人体组织内氢质子因运动状态不同分为自由水和结合水，自由水呈现自由运动状态，其T2值相对较长，可以为常规MRI扫描提供组织信号；结合水由于与核酸、蛋白质、碳水化合物等物质结合而运动受限，其T2值很短，不能为常规MRI提供有效的组织信号。MTI是在常规射频脉冲激励前施加偏共振频率饱和脉冲，使结合池（大分子物质）饱和，由于自由水与结合水处于动态交换状态，可以将饱和磁化状态通过化学交换及偶极交联传递给自由水，进而产生图像信号对比。

       MTI对疾病组织特征分析基于两方面：一方面神经病理改变导致水分子扩散程度改变，引起该区域自由水与结合水的量及比例改变，影响MT效应；另一方面神经病理改变影响了结合水与大分子物质结合能力。研究表明白质MTR反映的是白质髓鞘化程度^[3]，灰质MTR变化反映的是灰质的神经元数量、形态及细胞膜组成蛋白和磷脂等的变化。

3.2　特发性癫痫的体素分析（voxel-based analysis，VBA）分析

       癫痫是一种由多种原因引起的慢性脑功能异常综合征，癫痫发作可使神经细胞损伤，进而引起胶质细胞增生、突触重塑及苔藓纤维投射等脑功能及结构的可塑性变化^[4]，这些变化可引起癫痫再次发作，成为造成癫痫反复发作原因之一。这些微观病理的改变常影响病变区域大分子物质与水质子结合能力及邻近自由质子量，导致磁化传递能力改变，因此本研究可以利用MTI对特发性癫痫的神经病理改变进行探讨，并利用基于体素分析法对图像进行分析。基于体素分析属于整体分析，可以逐体素对图像进行分析，利用SPM2、MATLAB等软件，将不同患者数据行统一标准化处理，再行统计学分析。一方面可以对全脑分析，避免微小病变因局部分析ROI的选择而遗漏，另一方面不受人为因素影响，完全是在对病变分布特点不知的条件下进行，尤其适用于常规MRI检查阴性的神经精神疾病患者的研究，该方法在神经系统疾病的研究中已显示出临床价值。

       本研究显示病例组较对照组MTR的降低区域主要位于双侧额中回、小脑前叶，右侧内侧前额叶及左侧顶下小叶等脑区。这与Diniz等^[5]的研究相符合，其研究小组利用MTI对内侧颞叶癫痫研究，结果显示除颞叶区域存在MTR值下降外，脑的其他部位如额叶、小脑、顶叶、胼胝体等部位灰质、白质也存在MTR值下降，同时利用体素形态学（voxel-based morphometry，VBM）分析发现部分脑区存在脑萎缩，认为脑萎缩可能是MTR降低原因之一；除此之外，可能神经元损伤也与之相关。从Diniz等^[5]的研究可以看出，癫痫并不是局限于某个脑区，额顶颞叶均存在异常。国内的研究也表明癫痫存在多脑区损伤^[6]。提示癫痫存在的网络化联系^[7]造成了脑组织多脑区损伤。

       额叶是指位于中央沟前方和外侧沟上方的脑组织。中央前沟前方额叶部分被额上、下沟自上而下依次分为为额上、中、下回。语言、运动及发音等功能均与额叶密切相关，内侧前额叶指大脑半球间前额内部的脑组织，其与情绪及记忆有关。额叶依靠纤维束与颞枕顶叶存在广泛联系。额叶受损，临床表现为相应语言、行为、记忆等异常。小脑与运动、平衡觉相关，通过小脑脚与脑干联系，通过齿状核与大脑联系。顶下小叶包括角回及缘上回，主要与阅读功能有关，通过纤维束与额叶相联络，共同维护躯体语言、感觉功能。由此可见躯体各项功能并不是受单一脑叶控制，而是各部脑组织存在广泛联系，共同维护人体各项功能。癫痫发作时，往往会表现多种功能障碍，如抽搐、意识障碍等。

       Ferini-Strambi等^[8]利用MTI研究常规MRI检查为阴性的癫痫患者，发现双侧额叶部分区域MTR值较对照组降低，这与本研究结果存在相同的脑区。Ferini-Strambi等^[8]认为，MTR值降低，说明大分子物质与周围质子磁化交换能力下降，反映髓鞘或轴突膜损伤；MTR信号强度，取决于该区域大分子物质浓度。该研究者也认为MTR值降低也与胶质细胞增生和病变周围自由水增加有关联。小脑、顶叶也是癫痫放电易损伤部位。Li等^[9]测量特发性癫痫患者右侧小脑各向异性分数（FA）明显降低，FA代表各向异性的程度，反映水分子扩散受轴索的影响程度及轴索髓鞘化^[10]，FA值下降，提示右侧小脑存在损伤。另有研究也发现癫痫患者顶下小叶白质往往存在萎缩^[11]。

       脑组织内MTR值取决于大分子物质完整性及病变周围邻近自由水的变化^[12]，癫痫的致痫灶导致脑组织完整性破坏，造成邻近自由水增加及T2弛豫增加，MTR就会降低，MTR值的下降反映轴突损伤、脱髓鞘、神经元水肿、铁沉积等^[13]。遇涛等^[14]手术切除难治性癫痫的癫痫灶，部分患者痫性放电消失，证实癫痫存在神经病理变化。手术病理镜下观察癫痫超微结构：神经细胞变性、水肿、细胞内脂褐素增多等；胶质细胞反应性增生；有髓神经纤维髓鞘碎裂及无髓纤维的纤维样结构增多等^[15]。这些癫痫超微结构的改变与上述学者利用MTI对其的研究发现基本一致，进一步说明MTR对特发性癫痫神经病理变化比较敏感。

3.3　VBA结果与脑电图比较

       本组病例均行脑电图检查，结果显示：双侧或单侧额区存在异常10例；顶枕区异常4例；双侧后颞存在异常1例，正常脑电图17例。额叶、顶叶存在异常与VBA结果相符，颞叶存在异常，VBA结果并未显示异常，这可能与该患者病程较短有关（病程1周）。大多数患者脑电图表现正常，这可能与异常放电区位于内侧额叶深面有关，由于位置深异常电波不易传出^[16]，而VBA结果显示MTR下降区域内侧前额叶，团簇最大（团簇大小1261），对脑电图检查起了很好的补充作用；MTR异常区域除额叶、顶叶外，双侧小脑前叶也存在异常，脑电图未明显显示，表明脑电图在癫痫诊断方面确实存在不足。若联合采用MTI与脑电图对患者检查手段，将大大提高癫痫诊断准确率。

3.4　MTR与临床因素（病程）相关性

       目前，大量研究表明，随着病程延长癫痫患者脑组织病理损伤程度加重。白卓杰等^[17]定侧研究了13例左侧颞叶癫痫，该组患者左侧钩束FA值与病程呈负相关，提示病程越长，轴突损伤越明显。癫痫患者脑组织体积与病程也呈负相关^[18]，病程越长，左内侧前额叶体萎缩越严重。袁翠平等^[19]利用磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）对内侧颞叶癫痫研究时显示，发病时间越长，双侧丘脑、基底节等皮层核团SWI信号下降越明显，而SWI信号高低反映铁沉积多少，病程越长，铁浓度就越高，多巴胺异常代谢就加重。MTR与铁沉积也存在一定关联性，MTR值降低区域铁的浓度提高，提示癫痫患者MTR与病程也呈负相关。

       本研究发现左侧小脑后叶及左侧枕叶舌回、梭状回MTR值与病程呈负相关。表明这些部位随病程延长，微观神经病理改变加重。但呈负相关区域与VBA分析发现MTR值的降低区域不一致，笔者认为可能与以下因素有关：（1）本组病例样本量不够大，可能会影响研究结果；（2）病例组存在异质性，癫痫类型、发病年龄及发作持续时间长短以及是否处在用药期均有可能影响研究结果。由于本研究样本量不够大（32例），未进行亚组分析（如全面性、部分性癫痫及用药组与非用药组），未来研究将进一步扩大样本量，进行深入研究。

       目前，国内外采用MTI对癫痫的研究较少，本研究结果表明MTI能检测特发性癫痫患者神经病理改变，尤其是部分脑区的MTR值与病程呈负相关，提示随病程延长，局部脑组织损伤越严重，进一步证实此技术能对特发性癫痫患者病理生理机制研究提供新的观点。也将对脑电图检查手段显示不足起到很好的补充。当联合采用MTI、DTI、SWI与脑电图等检查手段时，将大大提高癫痫的诊断及术前定位的准确率。