MS是以胰岛素抵抗为特征的一组代谢疾病的总称，表现为肥胖、高血压、血脂异常、高血糖和胰岛素抵抗^[1]。MS对脑的损害是长期缓慢积累而成，脑卒中引起残疾已到不可逆阶段，关注亚临床脑损害(高糖、高脂毒性致脑代谢障碍)尤其重要。

       MR质子波谱(magnetic resonance spectro-scopy, MRS)日益广泛应用于临床, MRS利用磁共振现象和化学位移作用,进行特定原子核及其化合物分析，是目前惟一用来观察活体细胞代谢的无创性技术^[2,3]。共振峰的面积与共振核的数目成正比，反映化合物的浓度，可绝对定量分析、半定量分析、相对定量分析、观察动态。脑部MRS主要检测脑细胞代谢物，反映细胞结构及代谢功能。

       丘脑与大脑皮质有广泛的双向纤维投射，参与脑内多个神经环路，扣带回后部为边缘系统的组成部分，侧脑室后角旁白质区神经纤维丰富、集中，因而选择背侧丘脑、扣带回后部、侧脑室后角为感兴趣区(ROI)进行MRS检测。

       本研究应用MRS技术了解MS患者脑细胞代谢功能，早期发现亚临床脑损害。

1　材料与方法

1.1　临床资料

       选择2009年11月22日至2012年9月14日在本院诊治的MS患者15例为病例组，健康志愿者17例为对照组。检查一般项目包括身高、体重、血压、血糖、血脂、神经功能相关量表评分等。进行头颅MRI平扫及DWI、MRS检查。考虑到伦理学影响，在研究期间病例组不停止降糖、降压、降脂等药物治疗。

       病例组15例中男4例、女11例，年龄47~70岁，平均(62.6±6.7)岁；其中≤60岁者5例，>60岁者10例，病程≥10年者12例，病程<10年者3例，15例患者病程均>5年。对照组17名中男5名，女12名，年龄50~69岁，平均(58.4±5.5)岁。两组性别、年龄情况差别均无统计学意义(P值均>0.05)。所有受检者均对本研究知情同意并自愿签署知情同意书；本研究获得本院伦理委员会审核批准；所有人员均为右利手。病例组入选标准：(1)符合2004年中华医学会糖尿病分会建议的代谢综合征诊断标准^[4]；每例患者在肥胖、高血糖、高血压、血脂异常4项指标中具有其中2项或2项以上异常；(2)明确病程已满5年；(3)明确无脑梗死或脑出血史；(4)无神经功能缺损表现，按全国第四次脑血管病学术会议制度的脑卒中患者神经功能缺损评分标准，神经功能缺损程度(NF)评分为0分；(5)头颅CT或(和)MRI检查只存在腔隙性脑梗死(病灶直径<2 cm)、轻度脑萎缩、轻度动脉硬化性脑病、无出血病灶。病例组排除标准：(1)合并重大脑部疾病，如颅脑外伤、颅内肿瘤、颅内感染、化学物质或药物中毒性脑病、多发性硬化等；(2)慢性中枢神经系统疾病史者，如帕金森病、痴呆、癫痫等；(3)颅脑手术史者；(4)合并精神分裂症、孤僻症等精神病者；(5)严重酒精依赖史及精神类药物史者(如抗精神病药、苯二氮卓类药等)；(6)合并严重内科急症，如心、肺、肝、肾功能衰竭、中重度贫血、严重电解质紊乱等。

1.2　影像检查

       所有受检者均行头颅MRI平扫及DWI、MRS检查。使用美国GE公司Signa 1.5 T MR扫描仪，标准头线圈，MR ADW 4.3工作站。常规MR扫描包括轴面T1WI、T2WI、矢状面T2WI。

       DWI序列及参数：采用SE-EPI序列，TR 6000 ms，TE 98.6 ms/FE，矩阵128×128, FOV 240 mm×240 mm，层厚7 mm，层距1.5 mm，共30层，NEX为2。

       MRS扫描参数：采用2D点分辨波谱序列(point resolved spectroscopy，2D PROBE-CSI PRESS；TR 1500 ms，TE 35 ms)进行MRS扫描，ROI定位于基底节区层面，FOV 16 cm×16 cm，NEX为1，相位×频率18×18，矩阵512×512。匀场和水抑制均自动进行，线宽值(FMNH)<10 Hz，抑水>98%。体素大小为20 mm×20 mm×20 mm。ROI包括双侧背侧丘脑，扣带回后部、侧脑室后角旁白质区。MRS扫描结束后主机产生原始文件，从ADW 4.3工作站导出，于实验室导入UNIX系统，通过SAGE软件联合LCModel^{[2, 5]}，以水模为外标进行校正，得出最合适校正因子，并进行相位校正、基线校正等得出NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值。

1.3　统计学分析

       采用SPSS 19.0统计分析软件进行数据处理，计量资料用±s表示。组内左右侧对比采用自身配对样本t检验。病例组与对照组比较采用两独立样本t检验(前提应进行方差分析，所得数据呈正态分布，再进行t检验)。对于各组间性别比较采用卡方检验。高血压、糖尿病、高血脂、肥胖、病程年限与各测量指标的相关性采用非参数等级相关(speaman correlation)进行分析，以收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、GLU、HDL、LDL、TC、TG、BMI、病程年限作为自变量，各测量指标作为因变量，采用多元线性回归(逐步回归)进行分析。方差齐性检验用Levene法，方差不齐时软件自动做变量变换，用Dunnetts’C法计算概率。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　指标和评分比较结果

       病例组15例，3项指标异常者8例，2项指标异常者7例。高血压12例，血脂异常10例，肥胖9例，Ⅱ型糖尿病8例。对照组17例4项指标均在正常范围。神经功能量表评分结果两组一致：NF为0分，简易智能评分(MMSE)为21~29分，日常生活能力评分(ADL)为14分，临床痴呆评定(CDR)为0分。代谢指标SBP、DBP、TC、HDL、GLU、BMI两组间差异有统计学意义(P值均<0.05；表1)。

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表1  代谢综合征病例组与对照组代谢指标比较(±s)
Tab. 1  Conparison of metabolic index from control group and MS group(±s)

2.2　MRS结果

       病例组、对照组分别进行组内左、右两侧脑代谢物检测结果比较，由于两侧差异没有统计学意义，所以只选择右侧(非优势半球)检测结果进行统计学分析。

2.1.1　病例组与对照组比较

       (1)病例组NAA/Cr、NAA/Cho在背侧丘脑、扣带回、侧脑室后角都明显低于对照组，Cho/Cr在扣带回、侧脑室后角明显高于对照组(P值均<0.01；表2)。(2)3项指标异常者NAA/Cr、NAA/Cho在背侧丘脑、扣带回、侧脑室后角都明显低于对照组(图1)，差异有统计学意义(P值均<0.01)，Cho/Cr在扣带回明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01；表3)。(3)2项指标异常者NAA/Cr、NAA/Cho在背侧丘脑、扣带回、侧脑室后角明显低于对照组，差异有统计学意义(P值均<0.01)，Cho/Cr在扣带回、侧脑室后角明显高于对照组，差异有统计学意义(P值均<0.05；表4)。组间性别、年龄差异有统计学意义(P>0.05)。

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图1  图A与B为正常组与3项指标异常组背侧丘脑谱线图，可见B图较A图的NAA谱线降低
Fig. 1  A and B are the spectra of posterior part of lateral ventricle in control group and three components of MS group. We could find NAA decreased in MS group than control group.

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表2  病例组与对照组MRS比较(±s)
Tab. 2  Comparison of control group and MS group (±s)

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表3  病例组3项指标异常者与对照组MRS比较(±s)
Tab. 3  Comparison of control group and with three components of metabolic disorder in MS group (±s)

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表4  病例组2项指标异常者与对照组MRS比较(±s)
Tab. 4  Comparison of control group and with two components of metabolic disorder in MS group(±s)

2.2.2　高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖与MRS的相关性

       高血压、糖尿病、高血脂、肥胖与各测量指标的相关性采用非参数等级相关(speaman correlation)进行分析，以收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、GLU、HDL、LDL、TC、TG、BMI作为自变量，各测量指标作为因变量，采用多元线性回归(逐步回归)分析，结果显示：NAA/Cr(背侧丘脑)与血糖呈负相关(r=-0.187，P<0.05)，NAA/Cr(侧脑室后角)与LDL呈负相关(r=-0.179，P <0.05)。

2.2.3　MS病程与MRS的相关性

       (1)NAA/Cr(背侧丘脑)与高脂血症年限呈负相关(r=-0.033，P=0.000)；NAA/Cr(侧脑室后角)与高血压年限呈负相关(r=-0.028，P<0.01)，与糖尿病年限呈负相关(r=-0.029，P<0.05)。(2)NAA/Cho(背侧丘脑)与高脂血症年限呈负相关(r=-0.027，P<0.05)；(侧脑室后角)与糖尿病年限呈负相关(r=-0.047，P<0.01)，与肥胖年限呈负相关(r=-0.017，P<0.05)。

2.2.4　不同年龄组与MRS的相关性

       病例组各区NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr与年龄无明显相关性(P值均>0.05)。

3　讨论

       目前认为NAA是神经元及轴突的标志物，NAA下降反映神经元减少、功能紊乱或轴突功能紊乱^[6]。Cho是细胞膜合成和细胞分裂的标志物，与髓鞘、细胞增殖、胶质细胞膜合成、细胞营养等有关^[7]。Cr是脑内肌酸化合物的总称，Cr波峰比较稳定，常用作内标准。目前多采用NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho相对定量分析，以减少检查中不可避免因素造成的影响。

       MS中心环节是胰岛素抵抗导致高胰岛素血症，进而引起动脉粥样硬化。通过脑血管自身调节，早期血氧供应能满足需要，不出现脑损害。长期MS，动脉粥样硬化普遍存在，脑组织由于长期供血不足而处于慢性缺血缺氧状态，ATP生成减少、线粒体损伤，糖酵解增强乳酸增多，脂肪氧化不全酮体增多、酸中毒，溶酶体破裂，脑细胞受损，神经元、轴突、髓鞘标志物异常，NAA/Cr、NAA/Cho降低，Cho/Cr升高。

       赵燕^[8]对Ⅱ型糖尿病患者MRS测定发现双侧PFC区的谷氨酰胺和谷氨酸(Glx)/(Cho+Cr)升高，右侧NAA/Cho、Glx/Cho、Glx/Cr增高、Cho/Cr降低。本研究发现，MS组、3项指标异常者、2项指标异常者NAA/Cr、NAA/Cho(背侧丘脑、扣带回、侧脑室后角)均明显降低(P<0.01)，Cho/Cr在扣带回、侧脑室后角明显高于对照组(P均值<0.05)升高，提示脑神经元、轴突损害(导致NAA下降)及脱髓鞘(导致Cho升高)同时存在。可见病程5年以上的MS患者已经存在亚临床脑细胞损害，临床认知量表评分未见明显异常，MRS检测却能从细胞学的变化早期发现亚临床脑损害。

       本研究显示，NAA/Cr与血糖、LDL呈负相关，与高脂血症年限、高血压年限、糖尿病年限呈负相关；NAA/Cho与糖尿病年限、高脂血症年限、肥胖年限呈负相关。提示高血压、糖尿病、高血脂、肥胖是脑损害的独立危险因素。病程越长，损害越严重。

       糖尿病糖代谢紊乱，产生大量自由基导致氧化应激，引起微血管病变及血液流变学改变，管壁增厚、血管闭塞，缺血缺氧，脑神经元、轴突及髓鞘损害，表现为NAA/Cr及NAA/Cho降低、Cho/Cr升高。

       高血压脑内小动脉硬化，供血不足，缺血缺氧，细胞受损；血管内皮损伤，舒血管的一氧化氮、前列腺素减少，缩血管的内皮素增加，内皮素水平与动脉粥样硬化的严重程度明显正相关^[9]。高血压引起血脑屏障改变导致脑水肿，亚急性及慢性脑水肿使脑细胞受损，神经元、轴突及髓鞘损害，NAA/Cr及NAA/Cho降低、Cho/Cr升高。

       高血脂可影响脂质代谢，导致脂质沉积，促使动脉粥样硬化的发生，脑小动脉硬化，供血不足，引起缺血缺氧，脑神经元、轴突及髓鞘损害^[10]，NAA/Cr及NAA/Cho降低、Cho/Cr升高。

       本研究的结果表明：(1)病程5年以上的MS患者存在亚临床脑损害。(2)糖尿病、高血压、高血脂、肥胖是脑损害的独立危险因素。(3)脑损害严重程度与MS代谢异常病程明显相关。

       MRS检测有助于早期发现亚临床脑损害，可定量分析、动态观察，为早期预防脑损害提供可靠的客观依据。