全世界吸烟人数约13亿，到2020年预计将达到20亿之多^[1]。在吸烟过程中，主要产生三种对人体有危害的物质：焦油、尼古丁、一氧化碳，其中尼古丁是引起成瘾的主要原因。尼古丁依赖是一种慢性高复发性的神经精神疾病，有心理、社会、生理及环境等多种因素的参与，其中尼古丁的成瘾性和戒断综合征是造成戒烟困难的重要原因。据预测，数百万正在吸烟的成年人将会死于吸烟。虽然大多数吸烟者都表现出强烈的戒烟欲望，仅凭个人毅力戒烟的成功率只有3 %～5 %^[2],在6个月以上的戒烟治疗后戒烟的成功率也只有14%～49%^[3]。近年来，功能MRI（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术的发展，脑功能成像在阐明调节吸烟急性效应和尼古丁依赖的慢性效应的脑环路和脑区激活情况方面进行了大量的研究，从而为人类认识尼古丁依赖的大脑功能改变提供了一定的客观证据。深入认识与尼古丁依赖相关的脑功能状态可能有助于从药理学和行为学上改进戒烟的治疗。笔者主要对近年来关于尼古丁依赖者的脑功能磁共振成像研究进展进行综述。

1　尼古丁神经药理作用的脑功能成像

       尼古丁是通过作用脑的烟碱型乙酰胆碱受体(nAchR)发挥生理及行为作用的。烟碱在中枢神经系统的兴奋作用较显著，表现为对皮层神经元的直接刺激所引起的警觉反应，但兴奋作用很快会被抑制作用所代替。

       Stein等^[4]率先使用fMRI成像技术测查了静脉注射尼古丁对中枢神经系统的急性作用。分时静脉注射三组不同剂量尼古丁和生理盐水（对照组），观察每次给予后在1 min内剂量上升、积聚时脑的激活模式。结果显示，尼古丁表现阳性增强效应，行为参数的提高，包括冲动、强烈舒适感等与剂量相关，他们发现尼古丁引起几个脑区分布系统依赖于剂量递增的神经活动增强，包括伏隔核、杏仁体、扣带回以及额叶，而这些激活的脑区又和尼古丁对人类的行为唤醒和行为强化性质相一致。Kumari等^[5]发现尼古丁引起反应范围的增大比信号强度的增加更明显，可能是尼古丁引起血液动力学的变化所引起，这与皮层接受较大的流入信号是一致的；也可能是尼古丁增加了任务激活区域邻近神经元的激活所引起。而Jacobsen等^[6]的研究表明注射尼古丁后脑区激活信号的改变是由尼古丁直接的神经元效应引起而不是尼古丁的脑血管效应引起。

2　尼古丁依赖对多巴胺奖赏环路影响的脑功能成像

       动物研究表明，参与尼古丁依赖形成和维持最多的是中脑多巴胺奖赏系统。其中多巴胺的释放以及浓度的改变具有非常重要的意义。尼古丁通过直接诱导多巴胺的释放或间接刺激nAchR以及谷氨酸受体、抑制GABA能神经元，最终导致腹侧被盖区的多巴胺输入端向伏隔核释放多巴胺的持续增强^[7]。

       Due等^[8]发现吸烟者观看吸烟图片时比观看非吸烟图片时边缘中脑多巴胺奖赏环路（右后杏仁核、海马后部、中脑被盖区腹侧和丘脑中央等脑区）的激活增加。由于吸烟者和非吸烟者对吸烟作为奖赏有不同的反应，所以很多研究者以非吸烟线索作为奖赏测量吸烟与非吸烟者脑功能区激活的不同。Rose等^[9]用果汁作为奖赏对经皮注射尼古丁的吸烟者或注射安慰剂的吸烟者和非吸烟者先后进行fMRI检查，主要研究边缘中脑多巴胺奖赏环路和黑质纹状体通路，发现吸烟者的纹状体激活减少，该脑区的激活情况与是否尼古丁给药无关，与尼古丁依赖程度亦无关，但与吸烟年数相关。这些表明急性尼古丁给药并不足以改变奖赏进程，而长期吸烟造成奖赏相关激活减少的脑区在纹状体，而并非在中脑。

       目前普遍认为长期吸烟会引起了奖赏系统的改变，有研究进一步发现尼古丁作用于边缘中脑多巴胺奖赏环路引起多巴胺的释放，多巴胺的不断释放可能引起吸烟者对自然奖赏产生钝化。Rubinstein等^[10]的研究证明了这一点，他们发现吸烟者观看美味食物图片时一些脑区激活比非吸烟者要低。这些脑区包括脑岛、壳核、前额下叶和中央岛盖，其中脑岛和中央岛盖与期望食物奖赏和药物渴求相关，而壳核、前额下叶都是多巴胺奖赏系统的重要组成部分。

3　尼古丁依赖对认知影响的脑功能成像

       越来越多的研究将功能影像学检查与认知任务结合起来对脑功能活动进行定位。神经心理研究结果表明，急性尼古丁摄入可提高受试者的注意力，缩短反应时间，从而提高工作效率^[11]。

       2001年，Ernst等^[12]首先对吸烟成瘾者的工作记忆做了研究，研究发现处于戒断状态的吸烟者在执行2-back任务时，其额顶叶皮层的激活明显减低，但是通过咀嚼含有尼古丁的口香糖后，其反应时间相对于对照组（不含尼古丁）明显缩短。2002年Pochon等^[13]用钱作为奖赏让正常人执行n-back任务的fMRI研究显示与认知和奖赏相关脑区的激活，提示认知区皮质激活和减少与边缘叶和边缘旁叶等奖赏系统的激活在认知处理期间是一个动态的平衡，奖赏回路的启动使人感到舒服和愉悦，有助于工作记忆的提高。另外，2003年Kumari等^[14]人的研究在对非吸烟者分别皮下注射尼古丁和安慰剂后也发现，在执行不同强度的n-back任务时，注射尼古丁者的正确率增高并且反应时间缩短，任务的强度越大其反应也越快。还有一些研究发现吸烟对工作记忆的影响效果受吸烟者先前的吸烟状态和任务的强度等因素的影响。2006年，Xu等^[15]人通过对6位吸烟者进行自身对照研究，分别在整夜禁烟（>13 h）和可随意吸烟的状态下，给每个人吸一支烟，并在吸这支烟的前后分别进行一次N-Back工作记忆任务的fMRI扫描，发现N-back任务相关的左侧前额叶背外侧回（L-DLPFC）的激活状态与吸烟影响、任务强度及任务的间隔时间相关。其发现戒断状态时，吸烟者在低任务强度时，吸一支烟后L-DLPFC明显较吸烟前激活降低，在高任务强度时，吸一支烟后L-DLPFC明显较吸烟前激活增加；随意吸烟状态时，吸烟者在低任务强度时，吸一支烟后L-DLPFC明显较吸烟前激活增高，在高任务强度时，吸烟后L-DLPFC明显较吸烟前激活降低。该实验表明急性吸烟对于工作记忆的影响取决于先前的吸烟状态和任务负荷并且表明在戒离状态下吸一支烟有利于增强工作记忆效率，但是在无渴求状态下吸烟对工作记忆的影响与人体本身及任务强度相关。但本研究的样本量偏小，结果有待于进行进一步加大样本量来验证。

       另外，尼古丁依赖者开始戒烟时常表现工作记忆的下降，有学者进一步研究了吸烟者开始戒烟时调节工作记忆的大脑环路的变化。Xu等^[16]使用fMRI技术对尼古丁依赖者戒断期间的工作记忆进行研究，结果发现尼古丁依赖者在非尼古丁剥夺状态下左前额叶背外侧（L-DLPFC）的激活在低强度工作记忆任务时较低，在高强度任务时的激活增强。而尼古丁依赖者在戒断状态下，在低强度任务时L-DLPFC较强，而在高强度任务时则未能更大程度激活该区，表明在戒断状态下左前额叶背外侧的激活不足影响了工作记忆。Lawrence等^[17]的研究发现尼古丁依赖者出现轻度戒断症状后，除了轻微的行为受损外，还发现在执行持续注意任务（即快速视觉信息处理任务）时顶叶以及尾状核的激活较非吸烟者低。而这些脑区与视觉注意、觉醒等相关，表明吸烟戒断可能引起持续注意力的降低。

       Kozink等^[18]进一步研究了持续注意期间脑区的瞬时激活，执行两种不同难度的持续注意任务，研究发现吸烟者在吸烟戒断状态下（戒断24 h）任务准确率明显减低。吸烟者在吸烟戒断状态下与同往常一样吸烟状态下相比，右前额下回、额中回的持续激活减低，而包括楔前叶和右额上叶的分散皮质区的瞬时激活增加。另外发现随任务难度的加大，右额下回在内的大部分右半球脑区的瞬时激活也增加。

       但是Sweet等^[19]尼古丁依赖者在禁烟24 h后，分别给予尼古丁药片和安慰剂药片后执行高难度任务（2-back任务）和低难度任务（0-back任务）的准确率和反应时间均无差异。虽然两组间在工作记忆的行为表现上无明显差异，但它们的脑区激活情况明显不同，表明尼古丁戒断对需要工作记忆任务的大脑反应有很大的影响。

4　尼古丁依赖者在香烟渴求诱发刺激作用下的脑功能成像

       对于吸烟成瘾者而言，往往在他们抽完一支烟几分钟后就会产生再次吸烟的冲动，暴露于吸烟线索下经常可以产生一系列躯体和心理反应，包括冲动性和渴求。有效抵制渴求是吸烟戒断的关键，越来越多的研究者试图揭示渴求的神经生物学机制。

       McClernon等^[20]对18名吸烟者先后在满足和戒断（禁烟24 h）两种状态下，给予观看吸烟图片和一般图片，结果显示戒断状态下的吸烟者在观看吸烟图片与一般图片比较，顶叶(BA7/31)、前额叶(BA8/9)、枕叶（BA19）、中央皮质区（BA4）、壳核和丘脑等脑区的激活增强。而满足状态下的吸烟者观看吸烟图片和一般图片脑区激活无差异。戒断状态下吸烟者观看吸烟图片比满足状态下的脑区激活增强。还发现吸烟渴求程度与吸烟线索下右背中线前额叶(dmPFC)的激活呈正相关。而另一项研究发现，吸烟者在吸烟视觉刺激下的渴求程度与参与刺激奖励的中脑边缘多巴胺系统和参与情景记忆的脑区有着明显联系^[21]。Lee等^[22]运用模拟现实（visual reality）技术，更加真实地再现了既往吸烟场景。他们观察到吸烟者在模拟2D吸烟背景下，前额皮质、前扣带回以及左辅助运动区等脑区信号增强。而吸烟者在模拟3D吸烟背景下，包括额上回的前额皮质、颞上回、枕下回和小脑等脑区信号也得到增强，这说明吸烟者在模拟3D吸烟背景下有更强的注意力、视觉平衡感和协调运动力，因为这些恰与上述脑区的功能相关。此外，Vollstädt-Klein等^[23]在烟草广告是否能引起线索反应研究中，发现相比高度尼古丁依赖的吸烟者，中度尼古丁依赖的吸烟者在烟草线索诱导下，杏仁核、海马、壳核和丘脑等脑区的激活更强。研究表明中度尼古丁依赖的吸烟者对于外部的吸烟相关线索尤为敏感，而高度尼古丁依赖的吸烟者的烟草渴求可能受内部线索（如撤药症状）激发的影响更大。

       另外，Brody等^[24]研究观察了吸烟线索暴露下吸烟者抵制渴求的脑区激活变化。研究发现，在抵制吸烟渴求时，吸烟者左背侧前扣带回、后扣带回以及楔前叶激活增强，而双侧楔叶、左枕外侧回以及右中央后回激活降低。这表明吸烟线索暴露下的渴求抵制涉及边缘系统神经活动的增强，以及初级感觉以及运动皮质区神经活动的抑制。Hartwell等^[25]进一步研究了抵制渴求的神经生物学机制，发现在抵制吸烟渴求时，左侧前扣带回(LACC)和参与高级执行功能的前额叶皮质激活。还发现抵制吸烟渴求时与吸烟渴求时的脑区激活并无显著差异，这表明吸烟渴求与一定程度的抵制渴求相关，而试图抵制渴求也总伴随着一定程度的渴求。

       随着对尼古丁依赖认识的深入，借助磁共振功能脑影像学技术，揭示了尼古丁依赖的神经递质以及神经环路的变化。笔者总结了尼古丁神经药理作用的功能成像，证实了尼古丁依赖与多巴胺奖赏环路、认知、渴求脑环路之间的相关性。目前的研究结果不尽相同，吸烟对大脑功能的影响并没有完全清楚，所以我们需要更进一步的了解吸烟对脑功能的影响。目前对各脑区的结构和功能以及各脑区间有效联结与吸烟成瘾相关基因关系的分析研究鲜有报道，因而建立内在基因和外在表现之间的联系，寻找能够客观反映吸烟者尼古丁依赖的神经影像学标记，从而为戒烟治疗提供切实的生物靶点，将是成为我们未来的研究方向。