肝纤维化是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基质的增生和降解失去平衡，进而导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，严重者可进一步使肝小叶结构改建伴假小叶及结节形成，发展为肝硬化。目前认为肝纤维化是一种可逆性病变，而肝硬化则不可逆，因此，肝纤维化的早期诊断及程度判断在慢性肝病的诊疗中具有重要意义^[1,2]。随着MRI硬件和软件技术的不断发展与完善，DWI在肝脏中应用的报道越来越多，主要包括肝脏DWI技术的改进和在肝脏病变诊疗中的临床应用^[3]。MR DWI可通过检测组织内水分子运动来反映组织的结构特点，从微观分子水平为肝脏病变的诊断和鉴别诊断提供有价值的信息。超声瞬时弹性成像(FS)是近年来快速发展的一项无创、新颖、简单、客观的测量肝纤维化程度及进行肝硬化分级的方法^[4]。国内、外对上述两种方法的对比研究报道鲜有提及。笔者对这两种技术在肝纤维化中的诊断价值进行比较研究。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       选取2011年8月至2013年2月在本院经肝穿刺活检证实的肝纤维化患者35例，其中男24例，女11例，年龄18~59岁，平均（37.6±11.0）岁；依照目前国际慢性肝炎分级标准，将其纤维化程度分为S1~S4级，病例数分别为14、10、8、3例。所有患者均接受DWI检查，33例患者接受FS检查，其中男23例，女10例，年龄30~52岁，平均（40.6±7.6）岁，S1~S4级的病例数分别为8、14、9、2例。同期选入21名健康志愿者作为正常对照组，男16名，女5名，年龄25~58岁，平均(36.1±9.3)岁，均接受DWI及FS检查。检查前所有受试者均知情同意。

1.2　检查方法

1.2.1　MRI

       采用GE Signa HDx 3.0 T超导型MR扫描仪，8通道体部相控阵包裹线圈。扫描序列包括常规T1WI、T2WI、T2脂肪抑制序列和T1同、反相位序列及DWI序列。DWI采用呼吸触发自旋平面回波（SE-EPI）序列，参数：TR 6000.0～ 10 000.0 ms，TE 55.5 ms；FOV 38 cm×38 cm；NEX 4~5；层厚6.0 mm，间隔2.0 mm，矩阵128×128；b值为0 s/mm²及600 s/mm²。采集过程中要求受试者屏气以减少运动伪影。

1.2.2　FS检查

       使用FS弹性超声检测肝脏弹性测量值（liver stiffness measurement, LSM）。检测时，患者仰卧位，右臂上抬，置于头部以充分暴露肋间隙。检测区域为右侧腋前线至腋中线第7~9肋间隙，将探头置于拟行穿刺部位并垂直于体表，连续多次检测，要求成功得到10次检测数据，且四分位间距小于中位数的1/3，成功率>60%，以kPa表示。

1.2.3　测量指标

       DWI的测量参数为ADC值，在自动生成的ADC图上直接测量ADC值，在肝左叶和肝右叶共选5个代表性层面设置ROI，取平均值。ROI大小约为10 mm×10 mm，采用ROI复制的方法以保证ROI大小一致，ROI的放置尽量避开大血管、胆管和肝脏边缘。病理分级依据2000年9月修订的病毒性肝炎防治方案中慢性肝炎纤维化分期标准：S0期，无纤维化；S1期，汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化；S2期，汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留；S3期，纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化；S4期，为肝硬化。

1.3　统计学处理

       分别对对照组、肝纤维化不同分级组的ADC值及LSM进行数据分析，应用SPSS 17.0统计软件，对ADC与LSM值采用多元逐步回归分析，相关性分析采用Pearson相关系数。P<0.05为差异有统计学意义。

1.4　两种方法的比较研究

       分别将DWI和FS中全部患者资料分组为正常对照组与纤维化组，应用Medcalc 9.3.8.0统计学软件比较两种检查方法诊断肝纤维化的敏感度与特异度。绘制受试者工作特征（receiver operating characteris-tic curve, ROC）曲线，以肝穿刺活检结果为金标准，计算ADC与FS诊断肝纤维化的敏感度、特异度；P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　不同肝纤维化分级各组ADC值及LSM比较

       伴随肝脏纤维化不断进展，各组ADC值依次降低，LSM值逐渐升高。肝纤维化进展与ADC值呈负相关，而与LSM呈正相关。正常对照组与肝纤维化S2、S3、S4组间差异均有统计学意义；肝纤维化S1组与S2、S3、S4组间差异均有统计学意义；肝纤维化S2组与S3、S4组间差异均有统计学意义；肝纤维化S3组与S4组间差异有统计学意义(P值均<0.05)。正常对照组与肝纤维化S1组ADC值差异无统计学意义(P>0.05；图1，表1)。

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图1  肝纤维化S2期。A：MR T1WI；B：DWI，b值＝600s/mm²；C：ADC图，ADC值=1.297×10^-3mm²/s；D：数化ADC图；E：超声瞬时弹性成像检查结果；F：病理图像，示肝细胞水肿变性，间质纤维组织增生，窦周纤维化（HE　×20）
Fig. 1  S2 phase of liver fibrosis. A: MR T1WI. B: DWI, b value=600s/mm². C: Apparent diffusion coefficient (ADC) imaging, ADC=1.297×10^-3 mm²/s. D: Exponential apparent diffusion coefficient(e-ADC) imaging. E: Fi-broscan (FS) result. F: Pathological image showed hydropic degeneration in hepatocytes, interstitial fibrosis and peri-sinusoid fibrosis (HE ×20).

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表1  不同组别肝纤维化平均表观扩散系数值及肝脏弹性测量值(±s)
Tab. 1  The average ADC and LSM of different groups liver fibrosis(±s)

2.2　ADC与LSM比较

       绘制ROC曲线发现，ADC值区分有无肝纤维化的最佳临界值为1.452×10^-3mm²/s，敏感度和特异度分别为79.40％和83.60%；FS区分有无肝纤维化的最佳临界值为6.45，诊断的敏感度和特异度分别为86.33％和76.91%。

3　讨论

       DWI是一项功能成像技术，可以通过不同组织水分子的运动进行成像^[5]。通过检测组织内水分子运动及血流灌注来反映组织的结构特点，可从微观分子水平为肝脏病变的诊断和鉴别诊断提供有价值的信息^[6]。ADC值的大小反映了组织水分子运动的快慢，即扩散速度快的组织具有较高的ADC值^[7]。肝纤维化时，肝组织ADC值较正常肝组织降低，其重要原因为胶原为主的肝内纤维结缔组织异常增生和沉积，导致肝实质水分子活动受限、血流灌注降低。因此，理论上来讲，肝纤维化与正常肝实质相比，ADC值相对降低。国内学者王秋实等^[1]通过建立家兔纤维化模型，发现纤维化程度和ADC值之间呈负相关。而Guan等^[8]建立大鼠肝纤维化模型，发现随着肝纤维化的进展，ADC值出现持续减低。周梅玲等^[9]报道纤维化肝组织中水分子扩散减弱，ADC值小于正常肝脏。国外学者Nakashige等^[10]报道肝纤维化程度与ADC值减低程度存在相关性，从而认为ADC值可作为评估肝纤维化程度的手段。本研究中，以经皮肝穿刺活检病理证实的35例肝纤维化患者及21名健康志愿者为研究对象，评价ADC值对肝纤维化的诊断价值，结果亦证实了上述观点。当b值取0、600 s /mm²时，随肝纤维化程度逐渐加重，ADC值呈逐渐下降，二者之间呈负相关，表明当肝纤维化出现和程度逐渐增加，肝实质中水分子扩散运动受限、减弱，这与Nakashige等^[10]的结果一致。

       FS是一种新型的建立在超声诊断基础上可重复应用的快速无创性技术。它通过测定肝脏瞬时弹性图谱来反映LSM，当肝组织出现纤维化病理改变时，可评估肝脏纤维化的程度并进行定量分级^[11]。弹性是人体组织的重要物理特性，人体不同的正常组织结构之间以及某些正常组织与病理组织之间均存在一定弹性差异，肝纤维化和肝硬化是慢性肝病最重要的病理特征，导致肝实质硬度增加是肝组织弹性成像诊断的病理基础^[12]。张均倡等^[13]研究发现，随着肝脏疾病的进展，肝脏的弹性值将会逐渐升高，弹性值明显升高者可能预示着肝脏处于明显结节样改变的肝硬化状态。本研究结果表明，随着肝纤维化程度的加重，肝脏硬度随之增加，LSM逐渐升高，这与张均倡等^[13]研究结果一致，估计与病理学观察到的肝内胶原纤维和网状纤维数量增多、范围扩大相一致，提示FS具有定量评价肝纤维化严重程度的能力。而且本研究也证实，不同肝纤维化分期间LSM有显著差异，且相邻分期组间ADC值均有显著差异，提示DWI可以对肝纤维化进行早期诊断及分级。

       DWI和FS这两种非侵袭方法究竟有何异同，能否互为补充或互相替代是值得探讨的课题之一。从以上结果可知，ADC值及LSM对肝纤维化均有一定的诊断价值，DWI对肝纤维化诊断的敏感度和特异度分别为79.40％和83.60%，可区分纤维化S2、S3、S4组与正常对照组和S1组，并可区分S2、S3、S4组；LSM对肝纤维化诊断的敏感度和特异度分别为86.33％和76.91%，可区分纤维化S1、S2、S3、S4组与正常对照组，并可区分S1、S2、S3、S4组。两种检查方法虽都属无创性成像，但各从不同的方面反映肝纤维化改变，MR DWI反映水分子扩散受限，而FS反映肝脏的弹性值。对比二者敏感度与特异度发现，FS对有无肝纤维化的敏感度高于DWI，而MR DWI对有无肝纤维化的特异度优于FS。

       此外，对比两种成像手段的成像原理以及扫描技术及诊断能力等方面，DWI具有可对整个肝脏进行研究等优势，但也存在正常对照组与肝纤维化S1组ADC值差异无统计学意义等缺点，而且检查费用较为昂贵，在选取合适的b值、提高信噪比方面还需进一步的研究。FS检查方便、费用低廉，快捷、可重复性好等优点，但FS是一维成像系统，取样范围局限，且无法进行常规超声成像，检测时受肥胖、严重肝脏萎缩、腹水、肋间隙狭窄等限制，也受腹腔气体的干扰，无法避开肝内大血管系统对测量的影响^[14]。多项研究报道FS检测有2.4%～9.4％的失败率^[15,16]。因此，DWI和FS对肝纤维化的评价各有优点和局限性。就目前的技术水平而言，二者结合应用是目前肝纤维化早期诊断及分级的最佳检查手段。