阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），是一种慢性中枢神经系统退行性疾病，是痴呆中最常见的类型，对于其症状、病因、风险因素及治疗的研究在近30年才得到快速发展^[1]。AD的特征性病理改变包括：老年斑、神经原纤维缠结、神经毡细丝和基底前脑胆碱能神经元丢失，临床表现主要为全面的认知障碍，包括记忆、定位、判断和推理能力的减退，或伴发其他精神症状^[2]。AD发病率高，临床表现复杂，早期诊断、早期治疗预后较好，但早期诊断困难，没有有效的早期诊断工具。能够做出临床诊断的AD患者，通常临床症状较为明显，且基本都处于中晚期，其预后较差，死亡率也较高，给AD患者的家庭乃至整个社会带来沉重的负担。

1　扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

1.1　DTI技术

       DTI是在20世纪90年代早、中期发展起来的，惟一的无创性的来反映活体组织微观特征方法，主要通过定量分析水分子扩散的各向异性，从而观察组织的细微结构^[3]。白质纤维束成像是基于DTI通过数据处理，利用脑组织内水分子的扩散各向异性对活体脑的神经纤维束进行无创性示踪的技术。其评价参数主要有：轴向扩散值（axial diffusivity，AD）、径向扩散值（radial diffusivity，RD），平均扩散值（mean diffusivity，MD）与部分各向异性值（fractional anisotropy，FA）。

1.2　正常人体大脑白质纤维DTI

       脑白质占约成人脑组织的40%～50%，它是由鞘膜包绕轴突而形成的，而鞘膜主要成分是蛋白质（30%）与磷脂（70%）组成髓磷脂，轴突上未被鞘膜包绕的部分称作郎飞结。髓鞘是白质特征性的解剖结构，其在DTI信号中起到关键性的作用。在时间上，正常人体脑白质成熟遵循一个曲线模式，从新生儿至青春期FA值是不断增加的，在成年后增加的速度减慢，直到中年FA值达高峰，到老年FA值会快速的降低。在空间上，脑胼胝体、穹窿的生长发育和退行性改变发生较早，相比之下额、颞叶的白质如扣带回及钩突束成熟和退行性改变较晚，因此老龄化者脑后部区域白质（如胼胝体压部）发生的FA减低，并非全部都是病理性表现^[4,5]。FA值反应了白质纤维水分子的移动变化情况，正常老化，脱髓鞘，华勒氏变性，轴突损伤及β-淀粉样蛋白沉积都可导致FA值的减低^{[6,7,8,9,10,11,12]}。FA值则被认为是反映白质纤维完整性的标志物。

2　轻度认知障碍

       正常老化、轻度认知障碍（MCI）及痴呆是出现在老年人中不同性质的认知状态。且每个阶段的并没有明确的分界。MCI分为两个亚型：遗忘型MCI和非遗忘型MCI。遗忘型MCI（amnesia-mild cognitive impairment，aMCI）被认为是正常老化与痴呆之间临床过渡期^[13,14]。aMCI的识别对于AD的早期诊断及治疗干预具有重要的意义，aMCI患者常规MR扫描正常或表现为脑萎缩，表现无特异性，寻找一种无创的检查方法来早期诊断aMCI具有重要的临床意义。研究显示在MRI功能成像中DTI对于区分正常老化、aMCI及AD最有帮助^[15]。DTI或许在AD的早期诊断中能够起到一定的作用。

3　AD的DTI表现及与aMCI的之间联系

3.1　AD患者的主要DTI表现

       神经病理学研究表明AD的退行性改变最初发生在中颞叶的内嗅皮层，随着病变的进展，扩展至海马阿蒙氏角与其他脑皮层区域，最终导致弥漫性脑萎缩，然而绝大多数aMCI及AD患者脑白质DTI的异常都是继发于脑灰质的萎缩^[11]。研究发现早期AD白质的微观损害主要集中在与特定功能分布相对应的脑后部区域，如丘脑辐射及胼胝体压部，这些区域白质的变化可能是AD患者首先发生的神经病理学改变，而随之灰质发生退行性改变^{[6, 11, 15]}。Acosta-Cabronero等^[16]通过使用NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer disease and Related Disorders Association)确诊的非常轻微及轻微的AD患者作横向对比及0至12月的纵向跟踪研究发现：在DTI上AD患者首先发生异常表现为胼胝体压部白质的AD值及MD值增加，但在病变发展的过程中这两个参数值的变化不明显，而RD值的增加及FA值的减低随着疾病的发展会发生很大变化，且表现出与临床痴呆的程度有明显相关性，这与上述研究结果一致，AD值及MD值的异常或许可以作为早期预测的指标，而RD值及FA值改变或许可以作为检测病变进展的理想的指标。Jahng等^[17]发现由于在AD患者中病变区脑内局部铁含量的增加及淀粉样斑块的沉积，会导致这些脑组织磁敏感的变化，从而影响到DTI参数测量的准确性。他们针对MD值的改变，采用了MD值几何平均数的计算法，从而大大减少磁敏感的影响，更能真实的反映MD的变化，利用此法他们发现除了额叶，边缘系统及颞叶外存在MD值变化以外，在左侧边缘系统钩状灰质也出现MD值增加，这个区域的MD值的增加尚属首次报道。诸多研究结果发现，DTI不仅显示出了AD患者多个区域白质纤维发生的异常改变，而且能够发现的AD患者最早发生病变部位（如边缘系统纤维束），为以后的AD早期诊断研究提供了一定帮助。

3.2　轻度认知障碍与AD患者DTI表现之间的关系

       Di Paola等^[7]对正常对照组、aMCI及轻微AD患者的胼胝体的DTI测量参数进行了统计分析，发现在这三组中胼胝体RD值、AD值及FA值在轻微AD患者与健康对照组之间存在统计学差异，而在aMCI及健康对照组之间未发现统计学差异，提示依靠胼胝体早期DTI的改变无法从健康人区分出aMCI，这或许与健康人群中DTI的异常并非为病理性的结果有关。而有学者对于25名正常组，25名aMCI组及25名AD组进行穹窿、扣带回、胼胝体压部、大脑脚的0~ 3个月纵向对比研究，发现AD患者的穹窿及扣带束前部所取的感兴趣区的FA值在0~ 3个月比aMCI组及正常组都要低，提示FA值变化不仅可以早期提示病变而且或许可以作为监测AD病变进展的重要指标^[18,19]，此研究揭示了DTI参数随疾病发展改变的过程，而其不足之处在于纵向观察时间太短。Huang等^[20]对健康对照组、aMCI及AD患者边缘系统、联络纤维、连合纤维及投射纤维，包括有类似功能的白质纤维束进行研究发现，通过在正常对照组与aMCI组、AD患者的分别进行对比，结果提示白质纤维的损害首先从边缘系统纤维束开始，随着病变的进展而扩展到其他白质纤维束，而此研究在空间角度揭示了疾病的发展的过程，提示病变从正常者到aMCI、AD是一个渐进性的过程。Douaud等^[14]对于健康对照组、aMCI及AD患者进行全脑研究，发现AD患者受损最严重的白质纤维束有扣带回、钩束、胼胝体及上纵束，只有胼胝体的FA值在aMCI及AD之间存在统计学意义，这对于区分aMCI与AD有着重要的价值。诸多研究表明不同时期的DTI参数的改变，或不同部位的DTI参数的异常对于病变的早期诊断以及监测病变发展有一定的帮助。

4　DTI与影像遗传学关系

       携带有APOE4等位基因的aMCI更加容易发展为AD。有证据表明APOE-4等位基因与AD患者内嗅皮层以及海马的萎缩相关^[21]，而且APOE-4等位基因与白质的完整性亦存在密切的关系，Persson等^[22]研究发现携带APOE-4等位基因的健康人胼胝体后部区域及中颞叶白质FA值减低，APOE-4等位基因在白质完整性的变化中并非是主要的因素，但这种特定的基因型的大脑结构表现出与皮层结构及认知的变化相关，对于AD相关病理变化的发生率或者相关病理变化的空间分布区存在潜在的影响^[23]。Winkler等^[24]采用MRI和DTI研究发现与NRG1基因型相关的额叶丘脑纤维连接上存在异常以及发现相关性海马体积萎缩。或许影像遗传学结合DTI能更加早期发现AD。

5　DTI技术不足与技术进展在AD中的应用

5.1　DTI技术不足之处

       DTI技术临床应用较晚，目前尚存在的一些不足之处：(1)DTI序列对磁场的均匀性要求较高，任何导致磁场不均匀性的原因（比如AD患者脑内铁的沉积），均可影响到DTI的定量分析，进一步影响到检测结果的准确性。(2)DTI利用的是脉冲梯度，会造成涡流伪影与图像的畸变。(3)DTI目前仍不能很好解决对于较小的纤维束及交叉纤维束显像，不能全面的反应出AD患者纤维束的改变。

5.2　DTI技术方法的改进

       目前传统的基于DTI纤维束成像不能对于交叉纤维束进行很好的重建，Reijmer等^[25]利用基于球形反褶积（constrained spherical deconvolution，CSD）联合基于纤维束成像（fiber tractography，FT）的DTI法与传统的DTI法相比，能够提高对于异常交叉纤维束检测的敏感性，能全面的反映出AD患者的白质的FA值、MD值与记忆功能之间的关系。李蓉等^[26]在MR扩散高阶张量成像模型基础上利用任意阶张量纤维特征方向的迭代搜索算法来描绘复杂纤维结构，此法对于多纤维、小交角纤维的具有良好的识别能力及纤维特征方向的计算精度，从而达到快速、准确地提取2根或者3根纤维交叉情况下的局部纤维方向，为脑白质交叉纤维的跟踪提供更加准确的信息。

5.3　"第二代"DTI技术——扩散光谱成像技术

       扩散光谱成像技术主要是采集每个体素的几个扩散方向的高分辨率的图像，从而来试图克服交叉纤维的问题。

       Schmahmann等^[27]使用扩散光谱成像（diffusion spectrum imaging，DSI）解决了单个体素内交叉纤维的问题，描绘出猴子大脑半球皮质主要联合纤维束的轨迹，此结果与放射自显影组织学纤维束示踪法结果相符合。Lemkaddem等^[28]进行的多中心研究表明扩散光谱成像能够辨别更加复杂的纤维结构，如：存在轻微接触的纤维与交叉的纤维。DSI具有实现复杂白质纤维束显像的能力，或许在不久的将来应用于临床。

6　结论

       DTI能够从时间及空间的层面反应出aMCI及AD患者白质纤维病变的发展，对于AD疾病的早期诊断与病变的发展检测提供一定的帮助。随技术方法的不断改进，DTI复杂白质纤维成像问题的解决，对于人大脑网络的描绘会更加清晰与准确，将会更加有助于准确的检测出aMCI及AD患者脑白质纤维变化。