胶质瘤是颅内常见的原发肿瘤，术后容易复发，患者生存期较短，高级别胶质瘤如胶质母细胞瘤平均生存期约为12~15个月，间变性星形细胞瘤约为2~5年^[1]，放疗是胶质瘤术后常用的辅助治疗手段之一，联合化疗可提高胶质瘤患者的生存期^[2,3]。但是，部分患者接受放疗后可能发生不同程度的放射性脑损伤^[4]。胶质瘤复发和放射性损伤的传统影像学表现和临床症状可以具有相似性，但是，二者的组织病理学及治疗手段却各具特点。因此探讨鉴别胶质瘤术后复发及放射性脑损伤的方法具有重要的临床意义。

       MR灌注成像可以较敏感的无创的检测组织的血流灌注信息，动态磁敏感对比增强(DSC)是目前临床上常用的灌注成像方法之一，国内外学者应用DSC鉴别胶质瘤复发及放射性脑损伤的研究较多，多数认为DSC提供了一种可能对二者鉴别诊断方法^[5,6,7]，但是DSC存在一些潜在的缺陷，它所使用的rCBV, rCBF等半定量参数是基于理想的单室血流动力学模型，即在血脑屏障没有破坏的前提下得出的，同时没有考虑到对比剂在感兴趣区的渗透问题，这在实际的应用中可能会产生误差^[8,9]。

       动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)亦属于磁共振灌注成像范畴，它基于双室血流动力学模型，能够对对比剂在感兴趣的渗透作用进行量化，目前应用DCE-MRI鉴别胶质瘤术后复发及放射性脑损伤研究较少，本研究旨在分析DCE-MRI在鉴别胶质瘤术后复发及放射性脑损伤中的应用价值。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       本研究纳入2010年4月到2012年11月在哈尔滨医科大学附属第四医院就诊的患者共36例，有6例由于无法进行后处理测量，3例出现失访而排除，最终入组28例，其中男18例，女10例，年龄34~67岁，平均51岁。患者经术后病理证实为胶质瘤，其中Ⅱ~Ⅲ级23例，Ⅳ级4例，术后行常规放疗(常规分割放疗剂量50~60 Gy)。放疗后定期行MRI增强及DCE-MRI检查，最终结果通过穿刺活检、术后病理或随访确定。由2名具有丰富经验的高职称医师对随访结果确立诊断，随访过程中若病灶强化程度减轻或病灶缩小结合临床症状减轻则考虑放射性脑损伤，若病灶强化程度加重、病灶增大或出现新的强化灶结合恶化临床症状则考虑肿瘤复发，随访时间>6个月，所有患者均签署知情同意书。

1.2　MR设备与检查

       应用Philips Achieva 3.0 T TX MR扫描机，8通道头线圈，28例脑胶质瘤术后放疗后患者(随访中出现异常强化灶)行头部DCE扫描，采用FFE序列行多层采集，扫描序列包括常规平扫、增强序列及DCE检查，其中DCE检查参数为采用8通道头线圈，参数为：DCE扫描采用饱和恢复梯度回波序列，反转角30°，TR 3.9 ms，TE 15 ms，SENSE加速因子为2，矩阵96×61，FOV 240 mm×180 mm×75 mm，5层，层厚8 mm，层间距1.5 mm，时间分辨率1.25 s预先采集，获得动脉输入函数(arterial input function，AIF)，采用高压针筒在注射药物后第5期于肘静脉注射钆喷替酸葡甲胺(Gd-DTPA)(0.01 mmol/kg)，流率为3 ml/s，之后注入20 ml生理盐水，总采集时间为5 min。

1.3　图像后处理及数据分析

       采用渗透分析软件，在对比剂强化区域及对侧正常脑组织回顾性画出感兴趣区，获得T1加权信号强度-时间曲线，基于双室血流动力学模型，产生K^trans(对比剂从血浆空间渗漏到血管外细胞外的转运系数)、Ve (血管外细胞外空间容积分数)、Kep (对比剂从血管外细胞外返回到血浆空间的速率常数)等脑血流动力学参数。测量时参考T1增强图像，尽量围绕对比剂强化区排除大血管、正常脑脊液以及易于识别的液化坏死区，为了减少误差反复测量8~10次，取其平均值。

1.4　统计学处理

       应用SPSS 16.0统计软件进行数据处理，数据呈非正态分布，使用秩和检验进行组间差异性比较，并绘制箱式图。以差异性有统计学意义的参数为检验变量，以随访结果为状态变量，作ROC曲线分析，明确各项指标在临床上对于胶质瘤复发诊断的优越性。

2　结果

       28例患者中17例为胶质瘤复发，其中二次手术证实6例，其中有一例患者病理考虑胶质瘤复发伴有放射性脑损伤，该例患者的K^trans数值为0.13，Kep为0.34，Ve为0.16显示出复发的灌注特点，未能检测出放射性脑坏死的存在。临床随访证实11例为放射性脑损伤(平均随访时间≥10个月)；其中9例较前片(T1增强图像)病灶范围缩小或强化程度减轻；2例患者病灶在随访2年的过程中，强化范围及程度未见明显变化，但患者接受放疗剂量较大(58 Gy、60 Gy)，临床症状相对稳定，随访证实为放射性脑损伤(图1，图2)。

       病灶对侧正常脑组织的K^trans值为0.006(0~0.1)，Kep值为0.05 (-0.1~0.11)，Ve值为0.008(0.003~0.09)均显著低于胶质瘤复发组及放射性脑损伤组(P<0.01)，胶质瘤复发组及放射性脑损伤组的K^trans、Kep、Ve比较见表1，其中K^trans、Ve在鉴别胶质瘤复发及放射性脑损伤中有统计学意义(P<0.01)，Kep在鉴别胶质瘤复发及放射性脑损伤中无统计学意义(P>0.05) K^trans、Ve在鉴别胶质瘤术后复发及放射性脑损伤箱式图(图3)。肿瘤复发组K^trans值ROC曲线显示K^trans值的曲线下面积最大为0.974(P<0.001)(图4),Ve值的曲线下面积为0.872(P<0.01)，K^trans≥0.12时诊断胶质瘤复发的特异度为100%，灵敏度为87%。

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图1  患者女，61岁。胶质瘤III级，术后半年放疗35次，总剂量58 Gy。A：MR增强示左额叶囊性病灶旁见不规则轻度强化影，相邻大脑镰部分强化。灌注图显示通透性略增高。B：患者1年后复查，MR增强显示左额叶囊性病灶旁病灶范围明显缩小及强化程度明显减轻，随访证实放射性脑损伤。C：K^trans图；D：Kep图；E：Ve图；相应数值分别为：0.09、0.42、0.20
图2  患者男，53岁。胶质瘤III级，术后放疗38次，总剂量57 Gy。A：MR增强示左颞叶不规则形强化影，相邻脑膜部分强化，灌注图显示通透性明显增高。B：K^trans；图C：Kep图；D：Ve图；数值分别为0.16、0.57、0.32。E：手术病理证实为胶质瘤复发(HE ×100)
Fig. 1  Serial anatomic contrast-enhanced T1-weighted magnetic resonance (MR) images (A) of a 61-year-old female patient of a WHO Grade III glioma in the left frontal lobe region.The patient have experienced radiation therapy on six months after surgery, Total dose: 58 Gy. Note the enhancing lesion that shown a contraction in the one-year follow-up imaging (B). C: K^trans map. D: Kep map. E: Ve map. 0.09, 0.42, 0.20 corresponding Numerical respectively, the follow-up imaging confirms radiation-induced brain injury.
Fig. 2  Serial anatomic contrast-enhanced T1-weighted magnetic resonance (MR) images (A) of a 53-year-old male patient of a WHO Grade III glioma in the Left temporal lobe region. The patient who presented with vision 8 months after undergoing radiation therapy, Total dose: 57 Gy. B: K^trans map. C: Kep map. D: Ve map. 0.16, 0.57, 0.32 corresponding numerical respectively. E: The patient underwent surgical resection and the histology showed a glioma recurrence (HE ×100).

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图3  K^trans(A)、Ve(B)在鉴别胶质瘤术后复发及放射性脑损伤箱式图
图4  K^trans(A)、Ve(B)在鉴别胶质瘤术后复发及放射性脑损伤的ROC曲线
Fig. 3  The box-type chart of the transfer constant between K^trans (A) and Ve (B).
Fig. 4  Receiver operating characteristic (ROC) curves of the transfer constant between intra- and extravascular, extracellular space K^trans (A) and Ve (B).

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表1  胶质瘤复发组及放射性脑损伤组DCE-MRI血流动力学参数比较[M (范围)]
Tab. 1  The comparison of hemodynamic parameters derived from DCE-MRI between Glioma recurrence and radiation-induced brain injury[M (range)]

3　讨论

       胶质瘤术后复发和放射性损伤的鉴别是临床上的一大挑战，且直接影响到医师的诊疗和患者的预后，对于放射性损伤多采用改善症状等保守治疗，而胶质瘤复发则需要放化疗或者二次手术等抗癌治疗。组织病理学仍然是诊断的金标准，但对于放射性损伤的患者，穿刺活检或二次手术可能加重患者的损伤。放射性损伤及胶质瘤复发均可出现颅压增高的症状如头痛、恶心、嗜睡等，及神经功能障碍等症状^[10]。放射性损伤在传统影像上可表现为Swiss奶酪样或皂泡样强化，但是并不具有特异性，通常都表现为与胶质瘤复发类似的特点如均匀或不均匀强化，水肿及占位效应^[11]。

       传统的MRI不能有效鉴别放射性脑损伤及胶质瘤复发^[12]，笔者应用到的DCE-MRI方法属于灌注成像范畴，原理是基于Tofts等^[13]提出的双室血流动力学模型，将感兴趣区假设为一个中央室(血管内)和一个周围室(血管外细胞外间隙)，快速注入顺磁性对比剂后迅速渗透到血管内及血管外细胞外间隙(EES)，对比剂因质子自旋和电子偶极作用增强了邻近质子的弛豫，导致T1的缩短，造成信号变化，对比剂通过后信号恢复。基于双室动力学模型得出时间信号强度曲线，从而得出半定量参数和定量参数。半定量参数包括对比剂到达靶区时间(T1 on set)，达峰时间(TTP)，曲线斜率及最大斜率(slope and max slope)、对比增强率(wash-in)、廓清率(wash-out)等。其中AUC与强化速度和范围密切相关。定量参数包括K^trans(min^-1)：对比剂从血管(血浆)空间渗漏到EES的转运系数,反应微血管通透性。Ve：EES容积分数，反应血管外或细胞外空间容量。Kep(min^-1)：对比剂从EES返回到血管(血浆)空间的速率常数，Kep=K^trans/Ve。由于不同系统之间基础信号有差异使得半定量参数在不同MR扫描中不易比较。美国国家癌症研究院(NCI，USA)推荐定量参数作为研究的重点^[14]。

       K^trans是指对比剂从血管(血浆)空间渗漏到血管外细胞外空间(EES)的转运系数，它受血流、内皮细胞通透性、内皮细胞表面积的影响，能够反映新生血管的通透性。本研究显示K^trans值在胶质瘤复发组高于放射性损伤组，这可能是因为放射性损伤血脑屏障缺乏完整性，血管反应性增生，血管通透性略升高，而胶质瘤复发表现为细胞增长旺盛，肿瘤血管生成增多、结构紊乱伴随血脑屏障破坏等综合因素造成血管通透性明显增高。Bisdas等^[15]应用相似的研究方法进行研究，也认为K^trans值在肿瘤复发组高于放射性坏死组。K^trans诊断界值高于0.19在二者鉴别诊断中显示出100%的敏感度和83%的特异度。但与其不同的是，本研究结果显示有部分病例K^trans值存在重叠，推测其原因可能是胶质瘤复发和放射性脑损伤可能同时存在造成的结果。有研究也认为放射性损伤和胶质瘤复发同时存在也是事实^[16]。对此，我们认为关键是看哪一种因素占主导。

       Kep代表对比剂从EES返回到血管(血浆)空间的速率常数(Kep=K^trans/Ve)，不成熟新生的血管的渗漏作用加大，这可能同样会造成对比剂更快速的流入回血管血浆空间。本研究显示Kep在部分病例中显示肿瘤复发组略高于放射性损伤组，部分低于放射性复发组，数据重叠很大，不具有统计学意义(P>0.05)，这与Bisdas^[15]等的研究结果相似，分析原因可能是与所应用灌注模型有关。

       Ve代表血管外细胞外空间容积分数，反应血管外或细胞外空间容量，Ve值在肿瘤复发组高于放射性坏死组。理论上认为复发肿瘤细胞密度增加导致了水分子扩散受限，从而造成血管外细胞外空间容量减低。本研究结果显示Ve值在肿瘤复发组高于放射性坏死组。这与Brix等^[17]在肌肉组织和乳腺癌中测得的Ve值以及Bisdas^[15]等在鉴别胶质瘤复发和放射性损伤中测得的Ve值类似，类似的结果也在其他相对简单的灌注模型研究中有过报道^[18]，它可能与肿瘤组织包含肿瘤坏死区以及应用灌注模型的相对简单等因素有关。有学者提出在灌注模型中考虑到水分子扩散的因素(在DCE-MRI常被忽略)可能会减少Ve的高估^[19]。尽管如此，本研究中在绝大多数肿瘤复发组测得的Ve值均高于放射性坏死组，差异具有统计学意义，且ROC曲线显示具有较高的诊断效能。认为Ve值可能在鉴别胶质瘤术后复发及放射性损伤中具有重要的意义。

       本研究亦存在一些不足：(1)不是每个病例都有组织病理学的结果，一部分放射性损伤的患者在随访过程中，症状减轻，强化程度减轻或病灶逐渐缩小。一部分胶质瘤复发患者在随访时间内病灶进展缓慢，临床症状改变不明显，患者选择化疗或放疗，患者没有二次手术或穿刺活检，从而缺乏组织病理学资料。(2)部分病灶接近颅底层面，DCE扫描时出现伪影较重，这可能会影响图像的质量以及数据的采集与测量。(3)本研究样本量相对较少，数据的离散趋势加大，尤其是放射性损伤组，随着样本量的加大，这一问题有望得到解决。

       DCE-MRI提供了一种定量测量血管微管结构的方法,本研究通过测量其血流动力学参数，初步探索DCE-MRI在鉴别胶质瘤复发及放射性脑损伤中的价值，研究显示K^trans及Ve在二者鉴别中具有重要意义，这可能为我们提供一种鉴别胶质瘤复发及放射性脑损伤可行的方法。