甲状腺相关眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)是一种自身免疫性疾病，其发病率目前已居眼眶病之首^[1]。TAO发生时，随着病情的发展，眼外肌逐渐由充血水肿演变为纤维化，最终导致眼球固定，眼球突出。TAO的诊断一直是临床关注的重点，早期影像包括超声、CT、平扫MRI等依赖眼外肌的形态改变、含水量改变等非定量指标，不能量化，难以互相比较，并且其结论与临床常常不一致。

       随着MRI技术的发展，动态增强MRI (dynamic enhanced magnetic resonance imaging DCE-MRI)在TAO的应用研究逐渐增多。DCE-MRI是一种较为成熟的MRI检查方法，可以反映组织的灌注情况、细胞外间隙体积及血管通透性等^[2]。以往研究多以强化峰值、最大斜率、达峰时间、强化率、流出率等DCE-MRI指标来研究TAO眼外肌受累特点，而这些指标为半定量指标，虽然易于计算，但不能反映组织中对比剂浓度，且其与扫描机器密切相关，不能标准化^[3]。本研究旨在利用DCE-MRI的K^trans、Kep、Ve、及IAUC等定量指标评价该方法能否评价TAO眼外肌受累特点，并得出最敏感的参数。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       自2010年至2013年在我院就诊的17例TAO患者(男10例　女7例　中位年龄53岁)被纳入实验组，病程4~72个月，平均35个月。患者入组标准：有甲状腺机能亢进史，符合实验室检查特征(TSH<30 µu/L；free T4>90 ng/L),临床活动性评分>3分，MRI发现眼肌肥大，均接受免疫抑制治疗。27例健康对照者(男12例　女15例　中位年龄45岁)被纳入对照组，无甲状腺机能亢进史，测量眼无累及眼外肌的其他疾病。

1.2　MRI扫描

       所有患者检查均采用Siemens 3.0 T MRI (MAGNETOM)及8通道线圈。患者仰卧位，头部用海绵固定。在整个扫描过程中，嘱被检查者不动且闭双目，以减少运动伪影产生。DCE-MRI：冠状面DCE-MRI均采用T1加权快速扰相梯度回波(T1 twist)序列，扫描参数：TR 5.0 ms，TE 2.0 ms，反转角12°，矩阵320×189，FOV 170 mm×240 mm。层厚3 mm，层距3 mm。扫描范围包括双侧眼眶，自晶状体后缘至眶尖。扫描帧数50，每帧扫描时间6.4 s，接收带宽250 Hz。对比剂：钆喷替酸葡甲胺(Gd-DTPA德国拜耳公司生产)，剂量为0.21 mmol/kg，注射流率2.5 ml/s，20 ml生理盐水冲管，动态增强序列前4帧为平扫，第5帧开始打药(扫描时间5 min 23 s)。图像后处理：西门子Syngo工作站，Tissue 4D软件包，时间-信号强度曲线，定量分析动力模型Tofts。

       参数测定：自眼球-视神经交界层面-眶尖水平连续不间断在内直肌、下直肌、外直肌及上直肌复合体肌腹标记ROI，利用西门子Syngo工作站Tissue 4D软件包，将各标记区进行数据分析，分别得出四条眼直肌的K^trans、Kep、Ve及IAUC参数值及时间-信号强度曲线。TAO组及正常对照组的标记示意图、时间-信号强度曲线及相应参数值见图1，图2。

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图1  正常对照组。A：ROI 1、ROI 2、ROI 3、ROI 4分别代表正常对照组内直肌、下直肌、外直肌和上直肌复合体的标记范围，用不同颜色的线表示；B：时间-信号强度曲线代表不同眼直肌在动态增强MRI中的强化形式，其强化曲线形态为平台型
图2  TAO组。A：ROI 1、ROI 2、ROI 3、ROI 4分别代表TAO组内直肌、下直肌、外直肌和上直肌复合体的标记范围，用不同颜色的线表示；B：时间-信号强度曲线代表不同眼直肌在动态增强MRI中的强化形式，其强化曲线形态为渐进型
Fig. 1  Healthy controls. A: ROI 1, ROI 2, ROA 3, ROI 4 respectively represent the regions of interest of medial rectus, inferior rectus, lateral rectus and superior rectus muscle complex with different line. B: Time-signal intensity curve represent enhancement form of each muscle in DCE-MRI and the form is plateau washout pattern.
Fig. 2  Patients with TAO. A: ROI 1, ROI 2, ROA 3, ROI 4 respectively represent the regions of interest of medial rectus, inferior rectus, lateral rectus and superior rectus muscle complex with different line. B: Time-signal intensity curve represent enhancement form of each muscle in DCE-MRI and the form is delayed washout pattern.

1.3　统计学分析

       利用SPSS 17.0软件包，分别计算正常对照组和TAO组各条眼直肌各个参数值的均数及标准差，比较左眼与右眼各参数值有无统计学差异，统计方法采用配对样本t检验；比较正常对照组与TAO组各参数值之间有无统计学差异，统计方法采用两独立样本t检验；找出反映TAO病生理特点最敏感的参数，统计学方法采用ROC曲线。

2　结果

2.1　研究对象临床资料

       年龄及性别在对照组、TAO组之间无统计学意义，统计学方法分别采用独立样本t检验和χ²检验，t=0.694，χ²=0.863，P>0.05。结果见表1。

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表1  正常对照组及TAO组临床资料
Tabl. 1  Clinical characteristics of controls and patients with TAO

2.2　正常对照组及TAO组左右眼各眼外肌Ktrans、Kep、Ve及IAUC比较结果

       正常对照组与TAO组左右眼各参数值之间差异均无统计学意义(P>0.05)，故可以分别合并取均值进一步比较。结果见表2，表3。

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表2  正常对照组左右眼各眼外肌K^trans、Kep、Ve及IAUC比较结果(n=18，±s)
Tab. 2  K^trans, Kep, Ve and IAUC values of controls between right and left eyes (n=18, ±s)

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表3  TAO组左右眼各眼外肌K^trans、Kep、Ve及IAUC比较结果(n=17，±s)
Tab. 3  K^trans, Kep, Ve and IAUC values of patients with TAO between right and left eyes (n=17, ±s)

2.3　TAO组各眼外肌Ktrans、Kep、Ve及IAUC与正常对照组比较结果

       与正常对照组相比，TAO组内直肌K^trans、Kep、IAUC、下直肌K^trans、Kep、Ve值减低(P<0.05)，上直肌各参数值增高(P<0.05)，外直肌各参数值之间及内直肌Ve、下直肌IAUC、上直肌K^trans之间无差异(P>0.05)。结果见表4。

       计算TAO组与正常对照组之间有差异的内直肌K^trans、Kep、IAUC、下直肌K^trans、Kep、Ve的阈值，内直肌与下直肌的K^trans值对应曲线下面积值最大，敏感性最高。结果见表5。

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表4  TAO组各眼外肌K^trans、Kep、Ve及IAUC与正常对照组比较结果(±s)
Tab. 4  K^trans, Kep, Ve and IAUC values of patients with TAO and controls (±s)

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表5  内直肌K^trans、Kep、IAUC、下直肌K^trans、Kep、Ve的阈值
Tab. 5  threshold of K^trans, Kep and IAUC values and K^trans, Kep, Ve values

3　讨论

       本研究提示：DCE-MRI对于慢性期TAO眼外肌受累评估有参考作用。TAO发生时，最易累及的眼外肌是下直肌与内直肌，外直肌则很少受累，这与以往学者的研究^[4]一致。本研究内直肌Ve、下直肌IAUC无明显差异，可能与测量误差有关。DCE-MRI中参数中，K^trans值最敏感，对于反映组织微循环变化最有意义。

       眼外肌是人体骨骼肌组织中血流灌注最为丰富的器官，正常人眼外肌肌纤维纤细且排列紧密，其内有丰富的毛细血管网。有研究表明，通过同一横截面积的血流量眼外肌是其他骨骼肌的10倍^[5]，这种结构特点满足了其强大的运动功能。2000年，Taoka等^[6]就发现正常眼外肌动态增强扫描呈明显不均匀强化，早期呈"C"样强化或环样强化。2001年，Sei等^[7]发现眼外肌的强化程度是其他部位骨骼肌的1.5~1.8倍。2005年，Toshiaki等^[8]也发现正常眼外肌呈快速、明显强化。本研究显示，K^trans值在正常对照组中值较高，这反映了正常眼外肌供血丰富，血管通透性极高。甲状腺相关眼病是一种自身免疫性疾病，与甲状腺相关，累及眼眶组织，以球后组织淋巴细胞浸润为特征^[9]。有关TAO眼外肌的异常在影像学上多有研究，如B超、CT、MRI等，中外学者们从不同角度诠释TAO对眼外肌的影响，包括形态、功能改变、不同眼外肌的受累特点以及严重程度分级、疗效评价等，而MRI因其良好的软组织分辨率和多参数、多方位成像的优点成为广大学者研究的热点。2010年，Kirsch等^[10]通过研究TAO发生时眼外肌在MRI-TIRM序列下T2WI信号强度的改变评价TAO的活动性；2005年，Toshiaki等^[8]利用DCE-MRI的时间-信号强度曲线计算出信号强度峰值和最大斜率评价了Graves病慢性期眼外肌微循环受损及纤维化的情况，发现其强化程度明显降低。2012年，姜虹等^[11]通过DCE-MRI强化率(ER)、流出率(WR)和达峰时间(Tpeak)为参数分析了TAO眼外肌受累特点，得出TAO眼外肌受累与侧别无关，且不同节段、眼外肌受累不均等。但利用DCE-MRI定量指标来评价TAO眼外肌受累情况的相关研究较少，本研究正是评价这些定量指标应用在TAO非急性期眼外肌受累情况的可行性，因K^trans值为反映微循环变化最敏感的参数，笔者以K^trans值作为主要研究对象。本研究中，发现正常对照组眼外肌时间-信号强度曲线为速升缓降型，呈明显强化，K^trans值较高，各直肌K^trans值范围分别为：内直肌0.177~0.244，下直肌0.158~0.224，外直肌0.122~0.175，上直肌复合体0.075~0.122。TAO组时间-信号强度曲线为渐进型，内直肌和下直肌K^trans值低于正常对照组，其范围分别为：内直肌0.106~0.163，下直肌0.112~0.170，而外直肌、上直肌复合体的K^trans值范围无明显减低，其范围分别为：外直肌0.093~0.150，上直肌复合体0.089~0.216。笔者分析这是由于正常眼外肌的内直肌和下直肌横截面积要大于外直肌和上直肌复合体，姜虹等^[11]研究发现，眼外肌的横截面积越大，微循环受损越严重。横截面积越大，微血管分支越细，一旦出现循环受阻，会第一时间受到累及，单位体积肌组织对血管依赖性大，因此对微循环缺血更加敏感。并且TAO眼外肌肥大是由于肌纤维内炎性细胞浸润及黏多糖沉积造成的^[12]，眼外肌横截面积越大，渗出越严重，造成微循环受损越严重。因此反映微循环状态的K^trans值在内直肌与下直肌明显降低。

       本研究尚有不足之处，首先本研究只针对TAO的慢性期进行研究，慢性期眼外肌出现纤维化，其强化特征较正常眼外肌变化较为显著，以后笔者要继续研究TAO急性期眼外肌的强化特征，以及TAO急性期与慢性期之间眼外肌强化有无差异，进而评价DCE-MRI能否作为TAO分级分期的依据，为临床治疗提供帮助。另外我们将进一步增加正常对照组样本量，得出正常眼外肌的K^trans值正常值范围，作为进一步研究的参考，并进而得到TAO急性期与慢性期K^trans值分界值，简化临床判断TAO是否累及眼外肌及严重程度的过程，为及时准确治疗提供量化的依据。

       总之，DCE-MRI能作为评估慢性期TAO眼外肌受累情况的有效方法，并且TAO累及眼外肌与侧别无关，能为深入研究TAO眼外肌受累规律提供客观依据，可以将K^trans值作为量化指标进行判断。