未来医学正向着个体化、社会化、精准化的方向发展。这要求我们对疾病的遗传、分子、代谢、功能和形态学都要有全方位的深入认识。而在过去的20年时间，人类对疾病的认识已经从单纯的形态学改变深入到发病前期的功能、代谢，甚至基因等多个层面。随之出现了以核素脑血流与代谢成像（如正电子体层摄影技术）、功能磁共振、脑磁图等为代表的各种新型的活体功能代谢检查技术。其中功能磁共振技术因其无辐射、具有良好的组织对比度和时空分辨力等优势，从其发明伊始，临床医生以及科研人员就希望其能够在疾病的早期诊断、预测和疗效评估方面发挥重要作用。而其快速发展的20年对神经科学、心理学以及临床医学的发展产生了重要影响，特别是为精神影像学的发展提供了重要手段。现就其技术发展和临床研究进展进行评述。

1　功能磁共振技术的发展

       功能磁共振是基于血氧水平依赖(BOLD)的信号变化来间接反映神经元的功能活动。其最大优势是可以以较高的时空分辨率来反映脑局部和神经网络的功能。因此，提高功能磁共振技术的时间和空间分辨率一直是该技术的发展方向。在成像速度方面，随着磁共振场强的提高以及物理技术的发展，出现了压缩传感、并行加速和复用加速等新技术，大大提高了功能磁共振成像速度。特别是多回波（multiband）和多层（multislice）同时采集技术的出现，已经能够使我们在100 ms内完成一次全脑的BOLD数据采集，其空间分辨率仍可达3×3×3 mm³。在图像的空间分辨率方面，传统的3×3×3 mm³已经不能满足临床和研究人员对细微脑结构的观察，在提高时间分辨率的同时，研究人员也在同步提高空间分辨率，高分辨率（1×1×1 mm³以上）的BOLD磁共振成像技术已经出现并开始应用。未来的功能磁共振技术将建立在高时空分辨率的成像序列技术之上，其结果将更加稳定和准确。当然，除了传统的反映脑血流BOLD信号的fMRI成像技术，一些基于代谢的新型功能磁共振技术也展现出较大的临床应用潜力。包括ASL、CEST、血管密度成像、QSW等。当然，这些技术均只能从代谢和血流层面间接反映脑功能活动。而基于神经元放电的磁共振成像技术正处于研发阶段，如果这一技术得以突破将开启功能磁共振领域的新纪元。

       功能磁共振技术的另一个特点是其数据后处理方法复杂，采用不同的分析方法能得到不同的指标和信息。因此，在功能磁共振成像技术发展同时，研究者对功能磁共振的图像后处理技术也在不断的发展。从最早的探索不同任务状态下的脑局部活动规律，逐步发展为探索任务和非任务状态下的神经网络活动规律。相对于任务状态的fMRI技术，静息态功能磁共振(rfMRI)显示出更强的临床适用性。而对静息态fMRI的图像分析方法，也由局部功能（ALFF，Reho等），向着种子点功能连接（functional connectivity），全脑网络分析的方向发展。这一发展是伴随人类对脑网络认识的不断提高而展开的。人脑约有1011个神经元，彼此间的突触连接高达约1015个，对信息的整合处理具有高效性。因此，对这个复杂的脑网络体系的研究不可能采用单一参数进行简单的诠释。而基于图论（graph theory）的网络分析方法采用计算机信息处理和数学模拟，研究信息在复杂体系中的传递和整合处理模式，反映网络中各部分的组织样式和核心节点，为我们对大尺度脑神经网络的特征进行研究提供了工具^[1]。随着功能磁共振神经网络连接分析方法的成熟，以及基于图论方法学的发展，人脑连接组（human connectome）的概念也随即被提出^[2]。"小世界"网络是复杂网络连接组中普遍具有的特性，其拓扑性质介于规则网络和随机网络之间，同时也是人脑网络的标志性特征，即具有较高的聚类系数和较短的特征路径长度。这一特征使得人脑网络在信息传递和整合处理的过程中具有较高的全局和局部效率^[3]。在网络中有一些关键枢纽脑区，他们之间具有较多的连接通路并构成"富节点"，并连接多个大脑功能模块，将重要脑区的功能进行整合，在信息传递中具有重要作用^[4]。利用图论理论来分析功能磁共振图像数据，能使研究者从大尺度网络层面来认识脑的工作和模式，同时也为疾病研究提供了新的方向。例如，研究发现精神分裂症患者脑重要枢纽"富节点"之间的连接强度降低，提示大脑全局连接的破坏与患者临床病症的发生相关^[5]。研究者不仅不断开发新的脑功能数据处理方法，还将功能磁共振数据与结构、代谢等多种数据整合来研究复杂的脑功能性疾病，旨在通过整合多模数据信息来提高对疾病的认识和指导临床诊治。例如，研究人员发现了癫痫患者的功能连接及结构连接网络全局网络属性偏向随机网络，一些枢纽节点的连接强度存在异常，功能和结构网络耦合性显著降低并且和病程呈负相关关系，提示多模态的融合及其耦合关系的生物学指标有助于影像学诊断及其病理生理学机制的理解^[6]。然而，上述脑网络的数据处理方法只是基于两个或多个脑区之间是否有一致时空改变模式，其并不能反映脑网络内是否存在信息传递及其方向和内容。因此，对神经网络信息流的分析方法是未来脑功能研究的方向。而因果分析等技术的出现，以及磁共振采样频率的大幅提高将有助于这一领域的发展。

2　功能磁共振技术临床应用的发展

       功能磁共振技术的一大优势是可以先于结构改变而反映疾病亚临床阶段的功能改变。因此该技术有望用于早期筛选脑功能疾病患者，从而及时采取干预治疗^[7]。例如，预测哪些老年人会患上痴呆、哪些具有高危风险的年轻人会发展成为精神分裂症患者、哪些抑郁患者会对药物治疗具有良好反应、哪些戒毒后的人会复吸等。目前，研究人员运用rfMRI技术探索灾害刺激对情绪及脑功能的影响，已经得到了"重大事件导致人特定脑区的功能和相关神经回路功能连接改变"这一重要发现，帮助人们在灾后、战后等重大情绪刺激后更精确的筛选以及早期干预精神疾病的高危人群，减轻精神疾病的长期不良影响^[8]。近期的另一项研究发现有临床症状的阿尔兹海默病患者大脑默认网络存在功能连接异常，并且默认网络完整性下降与病理学脑脊液标志物淀粉样β42 （Aβ42）的减少及磷酸化tau181 （ptau）的增多是独立相关的。这一成果使得相对简单的功能磁共振成像技术有望成为一个可靠的早期诊断阿尔兹海默病的方法，从而在痴呆症状出现前为患者提供治疗可能将是成功的最佳时机^[9]。当然，如何确定功能磁共振指标是能用于临床诊断、预测和评估的神经生理学指标功能磁共振神经技术向临床转化的关键之一。这需要科研硬件技术的发展，设计合理和控制严格的纵向研究以及合理的数据处理方法；使得我们能在个体水平上确定并量化功能磁共振的临床能力^[10]。目前，世界范围的研究人员正对较大年龄范围的人群进行功能磁共振检查，利用各种成熟的分析手段，对其功能磁共振的预测能力进行探索，预测包括例如毒品药品复吸复用、青少年酗酒的酒精依赖、轻度认知功能障碍转变为阿尔兹海默病、儿童期认知能力的发育等。国内外的磁共振神经影像学研究，联合支持向量机、相关向量回归等机器学习的方法，发现了神经回路功能网络的异常可以对抑郁症患者的临床诊断起到辅助作用^[11]，脑局部神经活动的强弱能够将具有发展为精神分裂症高危风险的受试者与正常人区分开来^[12]，而静息状态下神经元的自发活动可以预测创伤后应激障碍患者临床症状的严重程度^[13]。然而，功能磁共振对于脑疾病预测的临床价值仍有待大规模多中心研究的验证。

       功能磁共振的另一大优势是实时活体的显示脑功能区域，这对于临床内外科个体化脑功能定位具有很高的价值。对于脑肿瘤患者来说，外科手术通常是最理想的治疗方式，尤其是对于某些恶性肿瘤，外科手术的效果将极大的影响患者的生存率，因此早期外科医生在选择手术范围时将尽可能多的切除可能受累的范围以减少复发。然而，如果肿瘤位置与如控制运动、感觉、视觉及语言等功能的重要脑区关系紧密，出于保留脑功能的考虑，则需要最大程度的避开功能区域以提高患者术后生活质量。fMRI及TMS （transcranial magnetic stimulation, TMS）的出现为无创性的"绘制"个体化大脑功能图谱提供了新的方法；使得影像医师能够准确的进行个体化脑功能定位，向外科医生展示肿瘤与邻近关键脑功能区域的关系^[14]，从而实现了术前个体化手术方案的制定。常用的任务相关fMRI是在患者执行特定重复的任务，如手指运动，文字阅读，甚至是对特定的对象进行思考时对大脑进行扫描，以观察哪些相应的脑区出现了激活，最终定位到相应的解剖结构上，为外科手术提供帮助。而随着技术的进步，MRI的作用已不局限于术前定位，更发展到了术中的实时导航，参与从手术通路的确定到肿瘤移除的全过程。除了任务相关的功能磁共振，其他多种模态的功能磁共振技术也为重大神经系统疾病提供了更多的治疗相关信息。例如DTI和纤维追踪技术可以准确的显示患者大脑白质纤维的走行，帮助确定手术通路，并在肿瘤切除时最大程度避免破坏纤维束，而在术后，也可以用于评价肿瘤切除所影响到的纤维束及其数量。而对于某些精神及退行性的神经系统疾病，深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）可以作为重要的治疗手段，而在这些疾病的电极放置位置确定及术后并发症评估中，MRI更起到了重要作用，极大的降低了DBS并发症发生的风险^[15]。对于脑卒中来说，灌注及弥散相关的磁共振技术则在评价再灌注治疗风险、血管再生治疗的价值方面起到了重要作用^{[15, 16]}。

       药物治疗方面，多种模态功能磁共振技术的发展使得我们能够更加深入的了解中枢神经系统药物的作用机制，在一定程度上改变了长久以来抗精神病药物作用机制不清的状况。大量研究已经证实所有的抗精神病药物几乎都能阻断脑内多巴胺受体而具有抗精神病作用，新一代抗精神病药在阻断多巴胺受体基础上，还通过阻断脑内5-羟色胺受体，增强抗精神病作用、减少多巴胺受体阻断的副作用^[17]。除此之外，多种功能磁共振也从功能及结构上证实了药物治疗后多种精神疾病患者大脑发生的客观改变，其中以针对精神分裂症的研究最多。多篇针对未用药精神分裂症患者的纵向研究均证实了用药后患者大脑功能趋于正常，并指出BOLD信号可以作为精神分裂症患者治疗效果评价的重要生物学标志^[18]。而其中针对首发未用药精神分裂症患者的最大样本研究发现，在短期用药后，患者出现额叶，基底节等脑区局部脑功能活动增强，而神经网络协调性降低，并与患者的临床症状相关^[19]。除了对脑功能的研究，也有大量研究证实各类抗精神病药物会使患者大脑整体结构及灰质提及发生改变，大多数研究发现用药后，患者全脑及灰质体积降低，其中最突出的是额叶，同时伴有脑室系统及脑脊液的增加^[20]。除了针对精神分裂症的研究，多种模态磁共振技术也可以用于探索其他精神疾病患者在用药后脑发生的改变。例如对于双相障碍患者而言，大量研究发现锂剂会使得在情绪管理中起到重要作用的脑区体积增加，而抗精神病药物及抗痉挛药物则没有这种作用。相对于结构的改变，利用功能磁共振及DTI技术的研究则大多没有发现与双相障碍患者用药相关的脑改变^[21]。除了揭示药物治疗及副作用的神经机制以及评估药物治疗疗效，功能磁共振技术也为新药的研发提供了帮助。传统上，新药物的研发主要依靠前期的动物模型试验。然而，这些模型都基于是对疾病病理生理学的不完整理解，所以动物学模型对预测药物在人类的应用效果价值有限。利用功能磁共振技术可以展示药物是如何作用于人类大脑，使得对药物机制的研究不再局限于体外研究和对动物模型的推断，从而可以为新药的研发提供重要信息，是把药物向临床转化的新方法^[22]。因此，研究者已开始针对这些出现异常改变的脑网络来设计药物。

       虽然功能磁共振技术的发展已为飞速发展的脑科学研究提供了重要的研究手段，但这一技术仍然存在缺陷。研究者在使用功能磁共振技术时必须清楚的了解这些功能磁共振技术的局限性。首先，功能磁共振技术并非直接测量脑功能。以fMRI中评价脑功能最重要的指标之一BOLD信号为例，理想情况是BOLD信号能准确的反应神经元活动发生的位置、时间以及数量。但BOLD信号除了受到神经元激活的影响外，还受到了包括血流动力学响应和体素体积等的影响^[23]。BOLD信号和其反应的神经元活动的关系有望在未来的研究中进一步阐明。其次，功能磁共振的研究结果可能受到很多干扰因素的影响，例如微小头动、物理及生理噪声等因素会对功能网络研究产生负面影响^[24]，人类研究要求很高的空间分辨率，但对于长时间的扫描来说，保证被试完全不动比较困难。这些干扰因素无法通过简单的分析方法完全去除。而在进行rfMRI的同时辅以电生理学的方法，也许可以消除这些不真实的功能网络信号成分。通过有创的方法安置硬膜下电极阵列并直接记录大脑皮层自发神经活动的电生理信号，可以和rfMRI所发现的功能网络进行相互映证^[25]，还可以通过皮层诱发电位来探索不同脑区之间的神经回路的有效连接，进一步验证对rfMRI数据通过动态因果模型或Granger因果分析等方法发现的有效功能连接^[26]，使得rfMRI对功能网络的研究更具有说服力。另外，功能磁共振结构对研究机器有着较为严格的要求，高场强的扫描仪会提高BOLD信号以及信噪比，可以实现更高的空间及时间分辨率，因此在不同的扫描仪中难以获得重复性高的结果，除此之外，即使是相同的扫描仪，扫描参数微小的差别或是数据分析方法的不同也可能带来结果的差异。

       尽管如此，功能磁共振技术依然是一种可靠性较高的衡量脑功能活动的指标，且是目前最好的能无创活体评价脑功能的方法。而随着功能磁共振技术的不断进步、发展成熟，除了在疾病方面的应用之外，功能磁共振还在认知心理学、文化与社会认知神经科学等方面起到了重要作用，对研究文化差异、社会组群关系、面孔识别、痛觉共情等抽象概念的脑功能神经机制提供了全新的技术手段。随着磁共振新技术的发展，具有更高时空分辨率的功能磁共振将会有更广阔的发展前景和临床应用领域。