糖尿病（diabetes mellitus ，DM）是临床上很常见的以血糖升高为特征的慢性全身代谢紊乱综合症。随着疾病进展，全身多系统先后受累并表现出相应的临床症状，其中中枢神经系统也是DM患者最易受累部位之一。我国DM患者中95％以上为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)^[1]。且发病率逐年上升，已高达9.7%^[2] ，超世界平均水平的6.4%^[3]。当DM累及中枢神经系统时，其损害主要体现在脑白质病变与认知功能障碍等方面，与脑萎缩亦有相关性，并可增加脑卒中风险^[4]。

       糖尿病脑损害包括两方面，即糖尿病脑病(diabetic encephalopathy，DE)和血管性认知障碍。在DE未出现大体形态学改变前，常规MRI检查的诊断与评估价值有限，而功能MRI (fMRI)新技术对早期发现和定量评价DE患者脑微结构及功能性改变具有重要作用。包括扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)、MR波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、血氧水平依赖成像（blood oxygenationlevel dependant，BOLD）和静息态脑功能成像（resting-state fMRI ，rfMRI）等。研究表明^[5]，DE患者的中枢神经系统影像学改变与其神经功能障碍之间存在明显相关性。笔者将对fMRI技术在DE诊断中的临床应用及研究进展综述如下。

1　DE概述与病理生理机制

       DE于1965年由Reske-Nielsen等^[6]提出，认为其病理改变以阿尔茨海默病（Alzheimer disease ，AD）为主，可概括为糖尿病引起的认知障碍和大脑的神经生理及结构改变，临床上通常以糖尿病视网膜病变作为DE的标志^[7]。在DE脑组织中可能会出现β淀粉样蛋白(Aβ)^[8]过度表达和神经元纤维缠绕以及轴突和树突病变和微管相关tau蛋白^[9]的过度表达等；还包括边缘系统等认知相关区域神经元受累，造成神经细胞缺失和功能出现异常，可能与体内同型半胱氨酸（Hcy）^[10]等多种生物活性物质代谢紊乱有关。

       在我国常见的T2DM中，约60%～70％伴发轻、中度认知功能障碍，尤以获得性认知功能障碍和行为缺陷为特征^[11]。并发现T2DM是轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)和痴呆的独立危险因素，尤与AD关系密切^[12]。T2DM认知障碍主要由DE脑改变引起，后者通常继发于血管病变及代谢紊乱导致的神经变性改变；轴突病变可能为DE与AD之间病理机制的桥梁^[13]。Haque等^[14]认为T2DM患者较高发生AD的机制，可能是海马胰岛素信号传导通路磷脂酸肌醇-3激酶／蛋白激酶B(PI3K/PKB)途径受损导致体内胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)水平长期持续低下所致。王宪玲等^[15]发现，T2DM模型小鼠在发病6周即出现MCI，12周认知功能障碍明显进展；电镜证实早期即出现海马和颞叶神经元凋亡征象，如神经元固缩、深染、核膜凹陷、核内染色质溶解、核糖体解聚、线粒体退变等。

2　多模态fMRI新技术对DE诊断研究

2.1　DTI

       DTI在观察糖尿病患者脑白质微结构改变方面具有明显优势，常用测量参数表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)、各向异性分数（fractional anisotropy，FA）和平均扩散率（mean diffusivity，MD）。研究表明^[16] ，T2DM可导致脑白质信号异常，进一步出现"失连接综合征"，即皮层和皮层下信号传递或某些神经递质传递通路产生异常，从而出现认知功能损害。DTI在很早期即发现脑白质异常，并有助于评价包括脱髓鞘、轴突损伤或溶解、水肿等微结构病理改变^[17]，常发生在额叶和颞叶白质，尤其是颞叶深部白质为著^[18]。Reijmer等^[19]研究也发现T2DM患者双侧大脑半球所有纤维束MD值均较对照组显著增加，反映其脑白质微观结构异常。

       海马突触可塑性变化与DM认知功能障碍有关^[20]，后扣带是海马重要传出纤维，并投射至后扣带回（posterior cingulate cortex，PCC）；额叶白质及前扣带回也与认知功能有密切联系，上述白质参与构成认知功能网络。Preti等^[21]研究表明，DM患者PCC、胼胝体压部及膝部ADC值升高、FA值降低要早于额叶白质和前扣带回；通常脑白质退变的顺序自后部蔓延至前部，与正常白质髓鞘化顺序相反。由此推测，后部白质损伤发生于T2DM早期，前部白质损伤发生于T2DM晚期。另有研究显示，T2DM患者的前额叶和颞叶皮层白质FA值下降较为明显^[22]。此外，DTI还有助于观察疾病治疗后效果和预后改变。

2.2　SWI

       SWI是活体显示组织间磁敏感性差异的高敏感性新技术。脑内铁具有高顺磁性，DE发病机理中可能与铁代谢紊乱或异常沉积有关，神经核团内过量铁沉积可激发、促进自由基产生，导致机体氧化应激水平升高，引起脂质、核酸及蛋白质氧化损伤，进而导致神经元变性、凋亡或坏死。SWI不仅可以敏感显示脑铁沉积的部位与程度，还可进行定量分析^[23]。但有关SWI应用于糖尿病脑损伤研究的报道较少。国外Ronald等^[24]研究证实DM兔脑模型中海马、海马旁回、纹状体和丘脑等低信号斑，经免疫组化检测为Aβ斑块，并证实其中富含铁离子。另有国内学者建立T2DM家兔模型并行SWI检测发现，在额叶、海马及PCC相位值减低，并随着病程增加，其相位值减低越来越明显，其原因亦可能与T2DM引起脑组织Aβ斑块形成及铁沉积有关^[25]。胡笑含等^[26]对糖尿病MCI组铁质沉积面积与正常组对照研究，发现两组间有明显统计学差异，表明DM早期认知障碍的发生与铁质沉积具有相关性，铁质沉积有望成为评估DM认知功能的生物学标准。

2.3　MRS

       MRS是目前惟一活体状态下对组织代谢物浓度进行动态观察和定量分析的无创性检查方法。研究表明，T2DM患者脑结构发生异常之前，海马及前额叶皮质等特定部位即可检出代谢物异常，如mI/Cr、Glx/(Cho + Cr)升高、NAA/Cr降低^{[27,28,29,30]}，提示神经元缺失和功能障碍。

       海马是近记忆回路重要结构，与认知功能密切相关，其局部区域神经损伤、细胞膜崩解可导致¹H-MRS上异常改变。Duarte等^[29]经动物实验发现，诱导大鼠DM模型成功后4周即在海马区出现NAA、mI含量显著升高。而周红等^[27]研究亦发现T2DM患者双侧海马NAA/Cr比值降低，mI/Cr增高，且以左侧海马体积缩小为著。针对DE患者研究也表明，海马区NAA下降、Cho升高伴有海马体积萎缩，且NAA/Cr比值、海马体积与MoCA呈正相关，Cho/Cr与MoCA呈负相关^[28]，其机制可能与海马神经元缺失及老年斑形成、神经纤维缠结有关。因此，海马区mI含量升高可一定程度反映DM患者发生脑代谢及功能性异常。此外，Tong等^[30]还发现，T2DM患者额叶白质NAA/Cho亦较健康对照组明显下降，表明额叶也存在与海马相似的能量代谢异常。

2.4　rfMRI

       rfMRI是目前反映人脑静息状态下发生神经元活动的理想检查方法，包括局域一致性（regional homogeneity ，ReHo）和低频振幅（amplitude of low frequency fluctutation，ALFF）等。Musen等^[31]针对T2DM患者研究，以PCC为种子点时，发现与双侧颞中回、右侧额下回、左侧额中回和左侧丘脑的默认网络之间功能连接减低，胰岛素敏感性与右侧额下回、楔前叶的功能连接呈负相关，提示在认知损伤前已出现默认网络连接减低。Zhou等^[32]也发现，T2DM患者海马与双侧广泛的脑区功能连接下降，并与其认知功能下降相关。近期Cui等^[33]研究还发现，T2DM患者枕叶和中央后回ALFF和ReHo值显著减少，其认知功能障碍与楔叶和枕叶舌回活动减少呈正相关。但国内学者研究发现，T2DM患者较正常对照者ReHo减低脑区主要位于右侧丘脑、海马、嗅皮质及左侧壳核，ALFF减低脑区主要位于左侧额中回及右侧缘上回、枕中回；而双侧海马之间功能连接减低，双侧PCC功能连接无显著改变^[34]。以上系列研究均表明，T2DM患者的确存在着脑默认网络异常改变及局部脑区神经功能协同性受损，这对于进一步认识和理解T2DM患者脑损伤及其功能改变的神经机制具有重要的科学价值。

3　其他fMRI技术与应用研究

       其他fMRI技术包括MR灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI）、扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、MR磁化传递成像(magnetization transfer imaging，MTI)等亦在DE临床应用中发挥一定的作用。PWI是评估脑组织血流动力学变化的理想方法，通过灌注参数（CBV、CBF、MTT及TTP）可快速、无创、宏观地反映脑血流状态。国内学者研究表明，PWI较MRA更早反映颅内血管改变；T2DM合并脑血管狭窄者较正常对照组的rCBF及rCBV差异无统计学意义，而rMTT及rTTP有统计学意义^[35]。MTI是对大分子结构微观神经病理变化敏感性较高技术，目前见于多发性硬化、AD等疾病诊断研究^[36]，针对T2DM患者的研究罕有报道。

       综上所述，国内外许多fMRI研究均证实了DE患者临床上的异常表现与神经系统较广泛存在的微结构及功能性改变有关，多模态的fMRI技术从不同角度反映DE的神经结构的微观变化、脑组织微循环及功能与代谢情况；这些先进技术的有机联合应用，在探讨DE的病理生理机制和临床预警等方面可提供丰富有价值的信息，有望成为DE早期诊断和预防的理想方法。