三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）被定义为雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子（human epidermal growth factor receptor 2 ，HER-2，又称为CerbB-2）均表达缺失的乳腺癌^[1]。TNBC约占乳腺癌总数的10%～17%，好发于绝经前女性，具有恶性程度高，侵袭性强，转移早，易复发，预后较其他亚型乳腺癌差^[2,3]。TNBC的发生还与种族有关，非裔美国妇女发病率较高^[4]。尽管TNBC已经被广泛的研究，但是很少有报道TNBC的磁共振成像特征^[5]。近年来，国内外研究者通过对不同分型乳腺癌患者的影像学表现和临床病理特征进行对照分析，从而探索三阴性乳腺癌MRI成像的研究和进展^[6]。

1　分子、生物和组织病理学特征

       乳腺癌是一种异质性恶性肿瘤，不同亚型具有不同分子特征、生物学行为和临床病理特征。TNBC病理学类型主要为非特殊型浸润性导管癌，化生性癌及髓样癌。Perou等^[7]率先应用cDNA基因微阵列技术，根据乳腺癌表达基因差异将乳腺癌分为5个亚型：管腔A型(Luminal A)、管腔B型(Luminal B)、HER-2过表达型、基底细胞样乳腺癌型（basal-like breast cancer，BLBC）和正常样乳腺型。

       Luminal A型ER或PR呈阳性表达，HER-2呈阳性表达，ki-67阳性表达率<14%。Luminal B型分为HER-2阳性型和阴性型，阳性型：ER或PR呈阳性表达，HER-2呈高表达；阴性型：ER或PR呈阳性表达，HER-2呈阴性表达，ki-67阳性率≥14%。HER-2过表达型ER或PR呈阴性表达，HER-2呈过表达。ki-67抗原是一种核抗原，在增殖细胞中发现并反应细胞的增殖情况。王盈盈等^[8]研究中表明肿瘤形态与Ki-67表达呈负相关，当病灶表现为分叶状时，ki-67低表达；ki-67表达与预后有密切关系，超过一半以上的癌细胞有ki-67过表达时，大大增加患者的复发危险性。

       BLBC起源于导管基底层细胞和（或）肌上皮细胞，其基本特征是通常ER、PR及HER-2表达均呈阴性，且常表达正常乳腺组织基底细胞／肌上细胞相关蛋白^[9]，大部分的BLBC是三阴性乳腺癌，但是仍有大约15%～45％的BLBC的ER和PR表达。Nielsen等^[10]报道大约85％的三阴性乳腺癌是BLBC。因此可见BLBC与TNBC之间的生物学和临床特征存在着显著的重叠。此外，研究表明TNBC与乳腺癌家族史及乳腺癌易感基因-1(BRCA1)突变相关。TNBC有乳腺癌家族史者比例高于无家族史者。BRCA1相关性乳腺癌在病理特征上与TNBC之间存在一定的相关性，约85%的BRCA1相关性乳腺癌是三阴性乳腺癌，而三阴性乳腺癌中一部分患者有BRCA1基因突变^[11]。

2　临床特征与流行病学

       TNBC好发于年轻患者中，绝经前女性，具有恶性程度高，侵袭性强，细胞核分级较高，肿瘤较大，转移早，易复发，预后较其他亚型乳腺癌差^[2,3]。TNBC在乳腺检查的期间，部分TNBC不易被乳腺X线摄影或者超声检查检出^[12]，说明肿瘤生长速度快，肿块密度近似乳腺正常组织。TNBC易发生局部复发和远处转移，内脏转移率较高，特别是脑和肺，很少转移到骨^[13,14]，易在治疗后1~3年内复发，5年内死亡率达70%。研究者认为，TNBC的脑转移率较高与ER(－)具有一定相关性。另有研究发现TNBC中60%～70％为浸润性导管癌^[15]，淋巴结转移率和增殖活性高，肿瘤直径约2~5 cm，占60%。

3　磁共振成像

       MRI检查软组织分辨率高，是目前诊断乳腺癌最准确的影像学检查方法。随着MRI高分辨率表面线圈技术的改进及新的成像技术发展^[16]：包括动态增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）、DWI、MR波谱（MR spectroscopy，MRS），使MRI由单纯的形态学诊断转向形态与功能并重的方向发展，在乳腺癌的早期协助诊断、生物学评价和疗效预后评估等方面显示优势。

3.1　形态特征

       一些研究表明TNBC在乳腺MRI检查上多表现为：单一病灶，呈肿块型，形态不规则，边缘光滑，在T2WI上病变中心呈高信号^[6,17,18,19]。TNBC肿瘤瘤径大小范围从4 mm至10 cm，平均瘤径大小为4.1 cm。chen等^[20]分析报道，29例TNBC，其中28例（97%）为肿块型病变，26例肿瘤瘤径大于1.5 cm。Uematsu等^[18]报道，59例TNBC，其中39例（66%）TNBC病灶为单一病灶；对于其他亚型117例仅有54例（46.2%）病灶为单一病灶。因此，TNBC往往显示肿瘤较大和单一病灶。

       TNBC在动态增强磁共振成像（DCE-MRI）分三种强化类型：局灶性、肿块及非肿块样强化。研究表明，TNBC最常见的表现为肿块样强化^[18,20]。Uematsu等^[18]报道，95％的TNBC在MRI成像上呈肿块型病变，而在非三阴性乳腺癌中仅有66.7％是肿块型病变。肿块的边缘光滑通常用来预测良性病变，但TNBC并非如此。研究表明，56例TNBC中有39％的肿块边缘光滑，而在非三阴性乳腺癌中仅有14％的肿块边缘光滑。由此推测，肿块边缘光滑与TNBC显著相关^[19,21]。

3.2　信号强度和增强后强化特征

       DCE-MRI是目前诊断乳腺疾病最准确的影像技术，其不仅能显示病灶外部形态特征，还可以反映肿瘤的内部信号及血流动力学特点^[22]。恶性肿瘤常表现为早期明显强化，延迟期快速流出的特征。TNBC在DCE-MRI上肿瘤周边多呈环形强化，中心区为非强化区并在T2WI上呈高信号。Uematsu等^[18]报道80％的TNBC为环状强化，环状强化又与边缘光滑具有相关性。Teifke等^[23]报道认为环状强化是较为准确的预测ER状态的指标。而非三阴性乳腺癌多表现为不均匀强化^[18,19]。胡静等^[6]报道90例乳腺癌，其中TNBC为23例，结果TNBC与非三阴性乳腺癌相比，TNBC在MRI上表现为边缘光滑、环状强化。TNBC在T2WI肿瘤内高信号与肿瘤内坏死显著相关，由此可见乳腺癌预后不良与肿瘤坏死呈显著相关。

3.3　TIC曲线的特征

       时间-信号强度曲线（TIC）是注入对比剂后病变信号随时间变化的特征，反映病灶内的血流灌注及癌灶血液的流出情况。Kuhl等^[24]将TIC曲线分为三型：Ⅰ型为持续上升型，在观察时间内信号强度持续上升；多见于乳腺良性病变，如乳腺纤维瘤；Ⅱ型为上升平台型，早期快速增强，中晚期信号强度上升或下降在10％范围内；在乳腺良恶性病变中均可见；Ⅲ型为流出型，早期快速明显强化，达到峰值后信号强度迅速降低，超过峰值强度10%，常提示恶性病变，如乳腺癌。其中，肿瘤环形强化和Ⅲ型曲线存在相关性，Ⅲ型曲线对肿块预测的价值最高^[8]。阮超美等^[25]提出第四种类型曲线，即平坦型，指出乳腺良性病变可出现第四种曲线类型。TNBC多表现为Ⅰ型曲线，呈持续强化。谷爽等^[26]等在研究Ⅰ型曲线临床意义时指出，除了与微血管密度、病变内部的组织学相关外，还可能与MRI参数测量时所选取ROI的位置、大小等因素相关。但是近些年许多研究显示TNBC与非三阴性乳腺癌的TIC曲线类型均为Ⅲ型曲线，呈现快进快出的强化方式^[27]。由于TNBC较非三阴性乳腺癌的平均通过时间（MTT）短和流出速度率高，表明TNBC表现为快速明显强化方式，属于Ⅲ型曲线类型^[28]。

4　DWI-MRI及MRS的应用

4.1　DWI-MRI

       DWI是MRI技术的进一步发展。DWI检测到水分子的布朗运动与定量表现扩散系数（ADC）的参数，能从分子水平反映病理生理状态下各组织成分之间水分交换的功能状况。临床应用中，常用ADC来反映扩散情况。乳腺癌其细胞比正常组织细胞增殖旺盛，细胞数目明显增多，导致细胞间隙减少，水分子的弥散明显受限。因此，乳腺癌在DWI上通常出现比乳腺良性病变和正常乳腺组织信号强度要高^[29]。

       随着DWI技术的不断成熟，人们开始逐步提高TNBC的DWI影像特征的认识，评估肿瘤预后及规划治疗方案。采用ADC值作为评估肿瘤内部信号强度的定量指标。何之彦等^[30]在对乳腺小肿块病灶的研究中证实了恶性病变ADC值较良性病变明显减低。胡静等^[6]研究发现TNBC在MRI上表现为更低的ADC值，TNBC组病灶ADC值较非三阴性乳腺癌组病灶偏低。研究表明，肿瘤ADC值越大，组织学分级越低，分化相对较好，DWI信号强度减低，ADC值相应增高。

4.2　MRS

       MRS是一种能够活体定量检测病变内化学物质的无创检查方法，能从分子水平上反映组织的病理生理变化，可以鉴别肿瘤良、恶性，提高MR诊断的特异性，减少良性活检。近年来在乳腺肿瘤中的应用较广泛，MRS可以用来评价和早期预测乳腺癌新辅助化疗的疗效，指导临床制定有效地化疗方案^[31]。目前应用于乳腺肿瘤的波谱技术主要有氢质子MRS (¹H-MRS)和磷质子MRS (³¹P-MRS)两种类型。使用¹H-MRS在恶性乳腺组织体内检测到总胆碱化合物（TcHo）^[32,33]。TcHo和乳腺癌的免疫组织化学标志物之间关系的研究较少，chen等^[20]首次对TNBC磁共振波谱成像的小样本研究发现，病灶的胆碱峰范围0.4~4.7 mmol/kg（平均2.6 mmol/kg）。一些研究表明，TNBC的胆碱峰明显高于非三阴性乳腺癌，TcHo与TNBC有统计学意义^[34]。TcHo代谢与不同分子生物标志物的相关性可能更复杂，需要进一步研究。

5　筛查高危患者和三阴性乳腺癌的化疗管理

5.1　筛查高危患者

       在一般人群中检测原发肿瘤，MRI并不作为乳腺癌筛查的常规检测，而高危患者，如乳腺癌家族史或乳腺癌易感基因-1 (BRCA1)突变，需要MRI成像监控和筛查^[35]。Lu等^[36]报道，乳腺MRI筛查具有较高的灵敏度，能检测原发肿瘤部分隐匿性乳腺癌(OBC)，研究发现OBC的分子亚型没有在文献中得到很好的讨论，评估MRI表现和OBC分子亚型之间在临床上的相关性是必要的。

5.2　TNBC的化疗管理

       TNBC患者由于ER及HER-2受体均是阴性，因此无法从激素受体的内分泌治疗和HER-2单克隆抗体曲妥珠单抗治疗中获益，目前主要集中在新辅助化疗和靶向治疗的研究，化疗是惟一系统性全身治疗的手段。TNBC对新辅助化疗敏感性高，与非三阴性乳腺癌相比，更易获得病理完全缓解。

       综上所述，TNBC是一种少见的乳腺癌亚型，具有特殊的生物学和临床病理学特征。由于侵袭性强，缺乏有效的靶向治疗和内分泌治疗，预后差，病理类型以非特殊型浸润性乳腺癌为主，是一种高危乳腺癌。TNBC在MRI上表现为单一病灶，呈肿块型，形态不规则，边缘光滑，在T2WI上病变中心呈高信号，TIC曲线为Ⅲ型（流出型），ADC值较低及MRS上胆碱峰高。MRI检查作为一种能够筛查、早期提示及无创的检查方法，可以帮助早期诊断TNBC，早期选择合适的治疗方法及评估患者预后，进而降低TNBC的死亡率。