药物成瘾是我国亟待解决的医学和社会问题。海洛因等成瘾性物质所致的脑结构损伤已被证实，研究发现长期的鸦片类毒品特别是海洛因滥用会刺激线粒体ATP酶，激活死亡受体通路引起细胞凋亡、树突萎缩、神经退行性变等脑微结构损伤^[1]，进而诱发脑功能异常^[2]，从而使成瘾行为难以戒除。强制戒断是我国干预海洛因成瘾的方法之一，其在减少犯罪率等方面具有一定的优势。然而，关于强制戒断时间对海洛因成瘾者大脑结构和功能的影响还不明确^[3,4]。有研究发现海洛因依赖的复吸率与较短的强戒时间有关，但其发生的机制仍不明确^[5,6]。因此，本实验采用弥散张量成像（Diffusion Tensor Imagine，DTI）方法，观察短期戒断的海洛因成瘾者大脑白质结构特征，期望对短期戒断者复吸发生的潜在机制提供影像学支持，进一步为我国强制戒毒政策制定和方案改进提供实验依据。

1　资料与方法

1.1　一般资料

       25名接受短期戒断治疗的海洛因成瘾被试(heroin-addict，HA组)来自西安市蓝田海洛因强制隔离戒毒所，戒断时间6~18天。纳入标准：(1)经《美国精神障碍诊断统计手册》第四版（DSM—IV）诊断为海洛因成瘾至少1年，未使用过美沙酮及丁丙诺啡等阿片类药物；(2)右利手；(3)无戒断症状、吗啡尿检和纳洛酮试验阴性。同时招募健康被试（health No-treatment，HN组）20名参加本实验。两组被试均为男性。针对所有被试者排除标准：(1)目前或曾经有除海洛因成瘾以外的精神病或神经系统疾病；(2)曾经或目前有颅脑外伤史；(3)正在罹患其他疾病；(4)存在磁共振禁忌或幽闭恐惧症。为确保海洛因成瘾者处于脱毒期，实验前每名受试者需进行吗啡尿检。受试者本人自愿参加本研究并签署知情同意书。本研究经过唐都医院伦理委员会批准。

1.2　方法

1.2.1　数据采集

       MRI扫描：采用GE 3.0 T MR扫描仪，8通道头线圈进行数据采集。常规T2W1扫描脑结构无异常者，行DTI扫描。DTI采用单次激发平面回波成像（SE-EPI）序列，TR 7600 ms，TE 61.5 ms，矩阵128×128，视野（FOV）240 mm×240 mm，采集2次，扩散敏感因子b=1000 s/mm²，扩散敏感梯度方向数25个，层厚4 mm，无间隔扫描，采集时间为6 min 51 s。

1.2.2　数据分析

1.2.2.1　人口学统计

       利用SPSS13.0软件对两组间的人口学资料进行两样本t检验，以P<0.01为有统计学差异。

1.2.2.2　组间FA值、RD值及AD值比较

       组间FA值比较采用基于白质骨架的空间统计分析（Tract-Based Spatial Statistics，TBSS）方法进行：原始弥散图像使用FMRIB’s Software Library(FSL, http: //fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/)中的FMRIB's Diffusion Toolbox(FDT)软件进行分析。具体过程包括：(1)预处理：使用FDT软件进行头动、涡流矫正（将DTI原始数据对齐在一致的b=0非弥散加权图像上）及剥除头皮等非脑组织用以提高配准的准确性；将结构空间T1加权像非线性转化至弥散空间MNI(蒙特利尔神经研究所)152 (1×1×1) mm³标准空间中。运用FSL内的dtifit计算生成弥散张量图，包括个体FA图，RD[λ┴=(λ2+λ3)]/2]图和AD(λ║=λ1)图。(2)运用标准TBSS模板进行全脑voxel-wise统计分析：①图像对齐：将估计的非线性配准参数写入每一被试，调整每一被试的FA图、RD图和AD图，采用FMRIB58 FA标准模板从弥散空间非线性靶向对齐并重采样至分辨率为1 mm×1 mm×1 mm标准空间中。②创建平均各向异性图和骨架图：通过平均所有被试的FA图创建一个平均FA图，取标准空间内白质纤维中心用以疏化平均FA图从而创建平均FA骨架。设定平均FA骨架阈值为0.2。③每一个体已对齐的FA通过填充就近白质纤维束中心投射至平均FA骨架，为下一步的组间FA比较做准备。④RD图和AD图运用同样的非线性转换矩阵分别投射于总体AD骨架和总体RD骨架上。(3)采用广义线性模型（general linear model ，GLM）内的Two-Sample Unpaired T-Test模型对输出的FA值进行组间分析，比较用体素-体素置换非参检验（5000次置换）来检验。年龄、受教育程度和吸烟量作为协变量参与组间比较，用以排除任何能引起组间FA差异的其它因素。组间差异的阈值设为P<0.01, TFCE(threshold free cluster enhancement)用来定义两组间有差异的cluster，结果用FWE(family-wise error)校正。运用FSL内的cluster output命令定位差异区坐标、体素数和P值。有差异cluster内的白质解剖定位用FSL内的atlasquery工具，Johns Hopkins University(JHU)-ICBM-DTI-81 white matter(WM)labels atlas和JHU white-matter tractography atlas用来定位MNI空间中有差异的cluster内走形的白质纤维。为进一步明确损伤的病理特征，定位组间FA值差异区，利用FSL内的fslmeants工具提取差异区内的AD值及RD值。组间AD及RD值采用SPSS13.0软件进行两样本t检验分析，以P<0.01为有统计学差异。

1.2.2.3　相关性分析

       使用SPSS13.0软件，组间差异区内FA值、AD值和RD值分别与戒断时间、海洛因使用时间、海洛因总剂量进行偏相关分析（将年龄、受教育程度和每日吸烟量作为控制量），以P<0.05为有统计学差异。

2　结果

2.1　人口学结果

       两组年龄、受教育程度和每日吸烟量无统计学差异，见表1。

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表1  两组受试者一般资料统计(±s)
Tab. 1  Demographic and clinical characteristics of paticipants (±s)

2.2　TBSS结果

       与HN组相比，HA组多个区域FA值降低，包括胼胝体膝部、胼胝体体部、双侧前辐射冠、左侧后辐射冠、右侧上辐射冠(P<0.01, TFCE及FWE校正)。未发现FA值升高的区域（见表2、图1）。组间差异区内的RD值升高，AD值降低，组间差异具有统计学意义(P<0.01)，见表3。

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图1  HA组和HN组FA值比较结果。和HN组比，HA组大脑白质FA值显著降低（红色区域）；绿色显示为组平均FA骨架；每幅图上的数字代表MNI空间的Z坐标，左侧图像相对应右侧大脑半球
Fig. 1  TBSS analysis of FA value between groups. Areas in red are regions where FA was significantly lower (P<0.01, corrected by TFCE) in HA group compared with HN group. Green color shows 'group mean_FA_skeleton’ , and number below each brain image indicates Z coordinate in MNI space, the left side of the image corresponds to the right hemisphere of the brain.

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表2  HA组与HN组相比白质FA值降低的区域
Tab. 2  White matter regions with lower FA in HA compared with HN

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表3  组间测量差异区域内AD值和RD值比较
Tab. 3  The AD value and RD value compared in clusters where FA was significantly lower

2.3　相关分析

       未发现HA组FA值、AD值和RD值与戒断时间、海洛因使用时间、海洛因使用总剂量之间存在相关关系。但结果中有显著性P值接近0.05的两组相关，分别为cluster3提取的FA值与海洛因总量之间的相关（相关系数=－0.301，P=0.174）；cluster3提取的FA值与戒断时间之间的相关（相关系数=0.303 ，P=0.171）。

3　讨论

       本研究利用DTI方法观察短期戒断的海洛因成瘾者大脑白质微结构特征。TBSS结果显示和HN组相比，HA组多个大脑白质区域FA值降低，包括胼胝体膝部、胼胝体体部、双侧前辐射冠、左侧后辐射冠和右侧上辐射冠等。FA值的改变主要是由RD值升高及AD值降低造成。提示，短期戒断的海洛因成瘾者大脑白质完整性降低，髓鞘和轴突均存在异常，这可能是短期戒断的海洛因成瘾者易发生复吸行为的结构基础之一。

       弥散张量成像（DTI）是以分析水分子扩散各向异性为基础来追踪神经纤维通路，并以此来评估神经纤维的走向与完整性的方法。FA值反映的是水分子各向异性成分占整个弥散张量的比例，间接反映了白质纤维束的完整性^[7,8]。而且，轴向弥散（AD值）和径向弥散(RD值)被认为是特征性的反映脑白质潜在的病理改变的指标^[9]。尽管这种理论尚在争论之中，但是学者普遍认为RD值升高代表髓鞘完整性的破坏和白质交叉纤维束弥散自由度的升高^[10]，且RD值的增加程度反映了脱髓鞘的严重程度^[11]；而AD值减少则反映了水分子平行纤维束方向的扩散减少，提示轴索的破坏情况^[12]。本实验结果提示，相比正常被试，短期戒断的海洛因成瘾者脑白质微结构损害，可能以脱髓鞘和轴突改变同时存在为特征，这种损伤可能是由于前期长时间的海洛因吸食所导致^[13]。有文献指出慢性海洛因成瘾者额叶广泛的白质破坏特别涉及髓鞘的损伤^[9]。另外，在生化方面，长期的海洛因摄入会致使呼吸运动缓慢从而进一步导致血液供氧不足^[14]，而且过量吸食引发的呼吸抑制会进一步引起二次缺氧^[15]。同时缺血缺氧则会引起急性髓鞘基因表达中断和少突胶质前体细胞(oligodendroglial precursor cell, OPC)损伤、死亡以及轴索变性^[16,17]。同时，海洛因滥用会导致额颞区域的脑灌注不足^[18]，而髓磷脂的主要构成成分少突胶质细胞对慢性低灌注以及低氧敏感^[17]。Kurumatani等人^[19]研究显示低灌注动物模型下白质受损时髓鞘损伤先于轴突损伤，提示髓鞘较轴突对缺血缺氧更加敏感。

       研究结果显示，和HN组相比，HA组大脑胼胝体体部和胼胝体膝部的FA值降低，即这两个区域的白质纤维束完整性降低。由先验文献可知胼胝体体部纤维和双侧额上回侧部和后部互相连接，胼胝体体部的周边小纤维和额下回右喙侧相连^[20]。而正常人脑结构和功能是密切相关的，白质结构受损影响大脑的连通性和完整性^[18]。有相关性分析显示，工作记忆与胼胝体体部纤维相连的背外侧前额叶皮质完整有关^[20,21]。脱髓鞘等髓鞘病变可阻碍神经系统电传导，从而导致功能障碍^[22]。如胼胝体的亚区-胼胝体中膝部的改变可能充当疾病标记并可能涉及多种认知损害^[23]，而对于该区损伤程度监测有可能成为潜在的疾病发展变化的神经生物学指标^[24]。另外，LiQiang等人发现平均戒断21天的海洛因依赖者在毒品相关线索下前额叶和中脑边缘多巴胺相关脑区明显激活，并且渴求变化程度与中脑边缘多巴胺系统激活程度呈明显正相关^[6]。依此推断，短期戒断的海洛因依赖者对于具有突显性价值的毒品线索会产生强烈的生理及主观反应，认知控制能力受损，可能代表很高的复吸易感性。因此，本实验结果提示在短时间戒断后，海洛因成瘾者大脑白质微结构损伤区域主要涉及奖赏、认知控制等相关脑区，这可能是短期戒断的海洛因成瘾者高复吸率的神经生物基础之一。

       本研究未发现HA组FA值、AD值和RD值与戒断时间、海洛因使用时间以及剂量之间存在显著的相关关系，这可能与戒断时间较短有关。同时，本实验也存在部分局限性，首先，因为客观因素所限，正在吸食海洛因的被试收集困难，因此本实验无法明确戒断时间对脑白质完整性的影响，在下一步的研究中，我们将针对不同戒断时间的海洛因成瘾者脑结构的变化进行深入探索，以期明确戒断时间对脑白质结构的具体作用，为戒断治疗方案优化提供理论依据。其次，2008年国家在前期规定的基础上将强制戒毒期限3~6个月延长为两年，以期通过更长的时间来降低复吸率。但到目前为止，仍然缺乏制定戒断时间的理论依据，因此，对于短期戒断的定义比较模糊。

       综上所述，本研究运用TBSS的方法观察短期戒断的海洛因成瘾者大脑白质微结构特征，发现在短期戒断的海洛因成瘾者大脑多个区域白质完整性降低，病理上以脱髓鞘和轴突改变同时存在为特征。这些损伤的白质区域主要涉及奖赏、控制等相关脑区，这可能是短期戒断的海洛因成瘾者脑功能异常和认知损伤的结构基础之一。