复发缓解型多发性硬化（relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS）及复发型视神经脊髓炎(relapsing neuromyelitis optica，RNMO)是两种不同的中枢神经系统的复发性脱髓鞘疾病，其临床、影像表现及实验室检查结果相似，两种疾病的病变均可累及脑、视神经和脊髓，鉴别诊断十分困难。最近研究发现MS和NMO看似正常的白质区域均存在损伤，但目前的文献报道中未见两者视放射区域扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的对比性研究。笔者采用DTI测量双侧视放射白质纤维束的改变情况，以探讨RRMS和RNMO患者看似正常视放射区DTI指标是否存在差异，为两种疾病的诊断、鉴别诊断及病程监测提供参考依据。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       搜集2012年10月至2014年10月于重庆医科大学附属第一医院临床确诊的RRMS和RNMO患者各20例，均有常规扫描及DTI扫描序列，所有患者都存在不同程度的视力障碍，视觉诱发电位(visual evoked potential，VEP)均阳性，所有入选RRMS病例均符合2010年最新版的McDonald诊断标准，RNMO病例符合2006年Wingerchuk等的修订标准。20例RRMS患者中男6例，女14例，年龄16~ 57岁，平均年龄（35.7±12.7）岁，病程1~ 21年，平均(6.1±4.9)年，所有患者均行扩展残疾状态量表（expanded disability status scale，EDSS）评分，EDSS评分0.5~ 7.5分，平均（2.6±2.4）分；20例RNMO患者中男6例，女14例，年龄16~ 52岁，平均年龄（34.5±10.3）岁，病程1~ 11年，平均(4.9±2.9)年，所有患者均行扩展残疾状态量表（expanded disability status scale，EDSS）评分，EDSS评分0.5~ 6分，平均（2.1±1.8）分；对照组20例，其中男6例，女14例，年龄20~ 57岁，平均年龄（36.3±12.2）岁。所有受检者均签署知情同意书。

1.2　成像设备及参数

       采用GE Signa HDxt 3.0 T磁共振头部正交线圈进行国际MS诊断小组中心制定的标准MR序列扫描：轴位双回波质子密度(PD/T2WI)序列、轴位和矢状位液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列T2WI，扫描范围从颅底至枕骨大孔，层厚5 mm，无间隔，FOV 24 cm × 24 cm。DTI采用单次激励自旋回波平面回波成像：TR 10000 ms，TE 80.1 ms，FOV 24 cm × 24 cm，矩阵256 × 256，NEX为1，层厚4 mm，层数30，层间距0。b值取0 s/mm²和1000 s/mm²，选择30个不同扩散方向。

1.3　图像后处理

       应用GE AW 4.5工作站Functool软件对扫描所得DTI图像进行后处理，得到FA图及MD图。分别测量RRMS、RNMO患者组及健康对照组双侧视放射的各向异性分数（fractional anisotropy，FA）及平均扩散率（mean diffusivity，MD）（图1,图2,图3,图4,图5,图6,图7,图8,图9,图10）。根据神经解剖组织学的描述和相关文献报道^[1,2,3]，在视放射区上下连续3个层面两侧对称性选定感兴趣区域（region of interest，ROI），并取3个层面的平均值作为研究对象视放射的最后结果。

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图1~5  RRMS患者，女，58岁。图1为视放射层面T2FLAIR图，脑实质未见明显异常信号；图2为视放射层面T1FLAIR图，脑实质未见明显异常信号；图3为视放射层面DTI图；图4为视放射层面FA图，左右两侧FA值分别为0.39、0.37；图5为视放射层面MD图，左右两侧MD值分别为0.84 (10^-3 mm²/s)，0.90(10^-3 mm²/s)
图6~10  RNMO患者，女，29岁。图6为视放射层面T2FLAIR图，脑实质未见明显异常信号；图7为视放射层面T1FLAIR图，脑实质未见明显异常信号；图8为视放射层面DTI图；图9为视放射层面FA图，左右两侧FA值分别为0.30、0.35；图10为视放射层面MD图，左右两侧MD值分别为0.85 (10^-3 mm²/s)、0.84(10^-3 mm²/s)
Fig. 1-5  Patients with RRMS, woman, 58 years old. Fig.1: The T2FLAIR of the optic radiation, no obvious abnormal signals in cerebral parenchyma. Fig.2: The T1FLAIR of the optic radiation, no obvious abnormal signals in cerebral parenchyma. Fig.3: The DTI of the optic radiation. Fig.4: The FA of the optic radiation, the FA value of the left and right sides are 0.39 and 0.37 respectively. Fig.5: The MD of the optic radiation, the MD value of the left and right sides are 0.84 (10^-3 mm²/s) and 0.90(10^-3 mm²/s) respectively.
Fig. 6-10  Patients with RNMO, woman, 29 years old. Fig.6: The T2FLAIR of the optic radiation,no obvious abnormal signals in cerebral parenchyma. Fig.7: The T1FLAIR of the optic radiation,no obvious abnormal signals in cerebral parenchyma. Fig.8: The DTI of the optic radiation. Fig.9: The FA of the optic radiation, the FA value of the left and right sides are 0.30 and 0.35 respectively. Fig.10: The MD of the optic radiation,the MD value of the left and right sides are 0.85 (10^-3 mm²/s) and 0.84 (10^-3 mm²/s) respectively.

1.4　统计学分析

       应用SPSS 17.0统计软件分别对后处理得出的RRMS及RNMO患者组和健康对照组双侧视放射的FA值及MD值进行统计分析。RRMS、RNMO组及健康对照组组内左右两侧视放射FA值及MD值的比较采用配对t检验，组间比较采用单因素方差分析和Dunnett-t检验，所得结果均以P<0.05为有统计学意义。将患者组的FA值及MD值分别与EDSS评分进行Spearman相关性分析。

2　结果

2.1　RRMS和RNMO的临床及影像学表现

       MS患者临床表现复杂多变，可以出现多种功能的损害（如视力受损、运动障碍、感觉异常、眩晕、运动功能障碍等），本组20例RRMS患者均有不同程度的视力障碍，所有患者的VEP均为阳性，5例有头痛的症状，10例有手足麻木感，5例有肢体无力感。MS患者脑部病变常位于侧脑室周围白质区域、幕下及近皮质等区域，典型改变呈直角脱髓鞘征。本组RRMS患者均无视放射区域的可视病灶，13例有脑部病变，位于侧脑室周围白质区域，5例有颈髓受累，2例有胸髓受累。

       RNMO患者临床表现与MS相似，本组20例RNMO患者均存在视力障碍，VEP为阳性，3例有头昏症状，9例有手足麻木感，8例有肢体无力感。RNMO患者累及视神经和脊髓，本组患者视放射区均无可视病灶，仅有3例患者在脑干及额叶皮层下白质区存在较小的脱髓鞘病灶，7例颈髓存在病灶，5例胸髓存在病灶，5例颈胸髓均存在病灶，3例视神经增粗。

2.2　DTI定量值的比较（表1）

       各组组内左右两侧视放射FA值及MD值的比较采用配对t检验(paired t test)，各组组间采用单因素方差分析和Dunnett-t检验：

       (1)组内比较：健康对照组、RRMS及RNMO患者组组内双侧视放射FA值(t=0.41， P=0.68；t=0.10，P=0.92；t=0.63，P=0.54)及MD值(t=0.72，P=0.48；t=0.20，P=0.84；t=0.20， P=0.84)均没有明显差异(P>0.05)。(2)组间比较：RRMS组、RNMO组与健康对照组相比，患者组左右两侧视放射区的FA值(P=0.00；P=0.00)均明显减小，MD值(P=0.00；P=0.00)均明显升高，具有显著性差异(P<0.05)；RNMO组双侧视放射FA值(P=0.02)比RRMS组降低(P<0.05)，MD值(P=0.50)间差异无统计学意义(P>0.05)。

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表1  正常对照组、RRMS组及RNMO组之间FA值及MD(10^-3 mm²/s)值的比较
Tab. 1  The comparison of FA and MD (10^-3 mm²/s) in healthy control group、RRMS and RNMO

2.3　DTI定量测量值与EDSS评分之间的相关性分析

       2名神经病学专家采用双盲法对RRMS患者及RNMO患者的临床症状分别进行独立的EDSS评分，对获得的两组评分进行协调性分析，具有较高的一致性(K=0.74，P<0.05；K=0.78， P<0.05)；分别取两组评分的均值，应用Spearman分析EDSS评分与双侧视放射区的FA值及MD值之间的相关性，发现RRMS组及RNMO组双侧视放射FA值(r=－0.19，P=0.42；r=0.20 ，P=0.41)及MD值(r=0.11，P=0.64；r=－0.33，P=0.15)与EDSS评分均没有明显的相关性(P>0.05)。

3　讨论

3.1　MS与NMO概述

       MS与NMO均为临床常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病，均可累及脑、视神经和脊髓，且临床表现相似，故临床鉴别诊断十分困难。既往认为NMO为MS的一种亚型，但现在越来越多的研究表明NMO和MS为两种不同的疾病。

       MS是一种自身免疫性中枢神经系统慢性炎症导致的多灶性脱髓鞘疾病，病变常累及灰白质。其病理特征为中枢神经系统广泛脱髓鞘、轴索丢失及胶质增生^[4]。脱髓鞘、轴索变性及瘢痕形成是非活动性MS病灶的特征。MS的脊髓病灶节段多小于2个脊髓节段，病灶往往偏于脊髓的一侧，通常在脊髓的侧索和后索，脊髓很少有水肿及增粗的表现。

       NMO又称Devic病，是一种累及视神经和脊髓的严重的复发性炎症性脱髓鞘疾病，通常会导致患者失明、四肢瘫痪甚至死亡。既往认为NMO是MS的一种亚型，但随着针对水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)的自身抗体NMO-IgG的发现，表明NMO是独立于MS之外的一类炎性脱髓鞘疾病。脊髓炎病变可呈部分或横贯性的损伤，范围较广泛，多在3个脊髓节段以上，病灶多在脊髓中央，灰质和白质都有病变，多发生在颈胸髓。NMO也累及脑部，脑内的好发部位为脑干、侧脑室周围和皮质下白质。

       目前，MS与NMO的鉴别诊断十分困难，这两种疾病的最佳治疗方案不同^[5,6]，在诊断不明确的情况下，患者无法得到有效治疗，从而延误病情。因此，寻找一种能够可靠鉴别这两种疾病的方法具有重要意义。

3.2　DTI在MS及NMO中的应用

       DTI是从扩散加权成像的基础上发展起来的磁共振成像技术，它根据组织微结构与水分子在不同方向上扩散能力的相关性，把组织的微结构重建在图像上。DTI是目前惟一能对活体组织微结构进行无创并且定量研究的手段，而且能够显示活体脑白质的主要纤维走向。主要定量测量参数包括FA值及MD值，其中FA值代表水分子扩散在空间各个方向上的差异程度，与髓鞘完整性、纤维致密性及平行性有关，MD值则指水分子在组织内的平均弥散幅度，反映了细胞大小和完整性。本研究采用手动画ROI方法进行FA及MD值的测量，但由于每个研究对象大脑结构不可能完全一致，无法将一致大小的ROI放在每个研究对象的同一位置，手动画法有一定的误差，而且，过小的ROI不能反映目标结构的整体状态，因此，既要求ROI应包括感兴趣区的大部分体素以代表其整体状态，又要求ROI的边缘在感兴趣区的边缘之内，以消除部分容积效应的影响。

       目前研究发现MS患者除了有白质病灶外，看似正常的脑白质区（normal appearing white matter，NAWM）以及灰质也有病变。脑白质损伤病灶在DTI中主要表现为FA值降低，而灰质病灶FA值的变化尚不统一。DTI可以用于检测脑白质中的隐匿性病灶，有助于解释MS患者MRI表现与临床症状之间的联系，为监测疾病演变和评价临床疗效提供有效的指标^[7]。早期研究发现轴向扩散与轴索损伤相关，径向扩散与髓鞘丢失有关，为DTI定量测量参数的病理学特异性机制提供了研究依据^[8]。

       最近研究发现，NMO除了脊髓和视神经有病灶外，脑内也有病变，以前文献报道NMO患者脑白质萎缩改变存在争议，脑深部灰质隐匿性损伤的DTI改变的结论也不统一^[9]。Rocca等^[7]发现NMO患者灰质有损伤，但他们在NAWM区域并没有发现异常。然而，也有研究发现NMO患者NAWM区存在隐匿性的损伤^{[10,11,12,13]}。DTI的定量参数FA及MD值可以检测出NAWM的隐匿性损伤，研究发现轴向扩散与轴索丢失相关，径向扩散与脱髓鞘改变相关，这些特异性改变可能提高病灶的检出率。

3.3　RRMS及RNMO患者视放射区FA值及MD值的结果分析

       最近越来越多的研究表明MS及NMO的NAWM区也存在隐匿性的损伤。本组研究结果显示两组患者看似正常的视放射区域均存在隐匿性的损害，主要表现为DTI上FA值的降低，MD值的升高，与文献报道一致^{[12, 14,15,16]}。

       本组研究显示，虽然NMO与MS患者之间MD值没有差别，但是NMO患者视放射区FA值比MS患者降低，说明NMO患者比MS患者视放射区隐匿性损伤程度更为严重，提示其损伤的病理机制可能有差别。病灶坏死是NMO的显著病理学特征，有时可导致脊髓空洞形成，而MS的病理上并没有脊髓坏死改变。因此，NMO患者较MS患者FA值下降，与其病理损伤程度一致。提示视放射区FA值有望成为鉴别诊断MS和NMO的非侵入性指标。MS中FA值的降低可能与细胞内外的水分增多及病变细胞对视放射纤维浸润所致的髓鞘损伤有关；MD值的升高则可能为血管源性水肿时血脑屏障破坏，血浆从血管内漏出到细胞外间隙使得细胞外水分增多，水分子扩散加快所致^[14]。视放射区域的病理改变可能与MS患者视力损伤存在一定的关联，有假说认为神经纤维的解剖连接会引起神经退变即华勒变性产生逆行性的播散，而视放射的损伤可以逆行性引起视网膜神经纤维变薄，从而引起MS患者视力的相关改变^[17]。目前认为NMO的主要致病机制为自身反应性抗AQP4抗体引起的补体激活系统，导致炎性脱髓鞘病变、坏死及血管透明样变性，其FA值的降低则与轴突纤维变性和髓鞘崩解或髓鞘丢失相关，而MD值的升高可能是由于阻碍水分子运动的屏障破坏引起水分子扩散加快造成的^[12]。研究发现NMO患者DTI定量测量值的改变主要存在于与脊髓白质和视神经相连的区域，而不与之相连的区域如胼胝体的FA及MD值并没有异常，提示看似正常脑组织的损伤主要是继发于视神经和脊髓病灶的顺行性和逆行性变性所致^[12,13]。

3.4　DTI测量值与EDSS评分的相关性分析

       文献报道MD值与EDSS评分具有一定的相关性^[18]，但也有研究结果显示FA值与EDSS评分的关系更密切^[19]。本组研究结果显示两组患者视放射区域的FA值及MD值与EDSS评分之间并无相关性，这与文献报道有差别^[18,19]。这种差异可能与样本量的大小以及研究对象的选择有关，即患者例数的多少、病程的长短、临床分型以及检测时间点的选择相关，而且EDSS的评分标准具有一定的主观性，对评分者具有一定的依赖性对于结果也有一定的影响。

       总之，DTI作为一种无创的MRI检查技术，对监测RRMS和RNMO患者视放射区的隐匿性改变具有较高的敏感性。其FA值有望成为鉴别MS与NMO以及监测两者病情进展的非侵入性定量指标。联合应用常规MRI和多种功能磁共振成像技术显示脱髓鞘病灶及隐匿性损伤，并成功鉴别两种疾病已成为进一步研究的重点。而且视放射区的扩散功能异常与患者视力损害具有一定的相关性，提示DTI作为评价二者的临床功能有很好的应用前景。