前列腺癌为老年男性常见的恶性肿瘤，磁共振扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）对其应用较广泛，相比较常规序列T2WI，可提高其诊断的敏感性及准确性^[1,2]。1986年Le Bihan等^[3]提出体素内不相干运动（Intravoxel incoherent motion，IVIM） MR成像理论，多b值的DWI成像能够无创的区分组织内单纯水分子运动的真性扩散及微循环血液灌注形成的假性扩散，因此其潜在应用价值有可能超越DWI和ADC。本研究利用IVIM原理对前列腺进行多b值的DWI，比较前列腺癌及非癌外周带组织之间纯水分子扩散系数(pure molecular-based diffusion coefficient，D)、灌注相关扩散系数（pseudo diffusion coefficient of perfusion，D^*）及灌注分数（perfusion fraction，f）的差异，初步评价该成像方法在前列腺癌诊断中的价值。

1　材料与方法

1.1　临床资料

       连续性回顾性搜集2013年9月至2014年9月在我院就诊的有完整临床资料、MR IVIM检查和穿刺活检病理结果为前列腺外周带癌患者45例（实验组），年龄53~ 85岁，中位数年龄72岁。血清前列腺特异性抗原（PSA）增高，范围约5.43~ 150.00 ng/ml。同期同方法收集穿刺活检病理显示前列腺未见癌组织13例（对照组），年龄60~ 81岁，中位数年龄70岁，PSA范围约3.52~ 22.16 ng/ml。所有病例穿刺活检与MRI检查时间间隔在1个月内，活检经直肠超声引导下进行，采取标准11针法，由操作医生绘图记录活检部位。所有患者均签署知情同意书。

1.2　影像学检查

       采用Siemens Trio Tim3.0 T MR成像，腹部相控阵线圈，以前列腺为中心行常规MRI及DWI检查。轴面抑脂T2WI扫描参数：TR 4000 ms，TE 100 ms，层厚3 mm，层间距3 mm；多b值DWI (8个b值分别为0、50、100、150、200、400、600、800 s/mm²)，扫描条件：TR 3200 ms，TE 84 ms，层厚3 mm，层间距3 mm，扫描时间为5 min 15s。

1.3　影像分析方法

       将多b值DWI数据传送至IVIM软件，经过软件自动算取获得D、D^*及f参数图。主观观察D、D^*及f参数图前列腺外周带信号是否异常。结合常规MRI及前列腺穿刺活检病理结果，在穿刺活检对应的前列腺外周带癌区域（实验组）及非癌区域（对照组）内选取感兴趣区(ROI)，如果常规MRI图像外周带信号改变不典型，则根据穿刺病理结果定位，ROI避开尿道周围、出血及钙化灶等。3幅参数图同时测量，选取的ROI为圆形，每个ROI包含约35个像素，获取相应的D、D^*及f值，每个区域测量3次，取平均值。

       根据IVIM理论计算为双指数函数公式：

       S/S0 =(1-f) × exp(-bD)+ f × exp[-b(D^*+D)]公式1

1.4　统计学分析

       所有数据采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，每组内先进行正态分布性检验，经证实为正态分布后，前列腺癌区及对照组外周带组织的各组数值比较采用独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）评价D值的诊断效能。

2　结果

2.1　扩散加权图像信号特点总体表现

       实验组45例前列腺外周带癌中累及中央叶12例，侵犯精囊腺8例，盆腔淋巴结转移8例，伴骨骼转移11例。45例中发现病灶49个，49个病灶在T2WI上呈典型低信号改变36个（73.5%，36/49），另外8个病灶局部信号欠均匀，其余5个病灶信号改变不明显。在DWI图像表现为相对高信号有41个病灶（占83.7%，41/49），且ADC图上病灶信号相对减低，其中28个病灶随着b值增加高信号愈明显，其余13个病灶仅在高b值图像上显示信号轻度异常。

       在D值参数图上，实验组49个前列腺癌病灶中有45个呈低信号（91.85%，45/49），与周围前列腺组织间信号反差明显，在该45个病灶中D^*值及f值参数图仅22个病灶与周围前列腺组织信号之间有较明显差异，18个病灶与周围前列腺组织等信号，5个病灶信号稍高于周围前列腺组织（图1,图2,图3,图4,图5,图6）。

       对照组13例中2例表现为T2WI上外周带信号明显不均匀，有可疑低信号区，在DWI (b=800 s/mm²)图像上呈稍高信号。其余11例前列腺外周带在常规MR-T2WI表现为均匀稍高信号，未异常低信号，在D值、D^*值及f值参数图上未见异常信号区（图7、图8）。

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图1~6  男，75岁，前列腺癌。图1~ 3分别为D值、D^*值及f值参数图，D值参数图所见偏左侧外周带及中央叶信号减低，D^*值参数图未见明显信号差异，f值图前列腺偏左侧信号略减低；图4、5为DWI图及ADC图，病灶分别呈现明显高信号及明显低信号；图6为信号衰减曲线图，横左标为b值，纵坐标为信号强度，由图可见红色曲线呈曲棍球杆样形状，低b值区域(<200 s/mm²)曲线下降较陡峭，高b值区域(>200 s/mm²)曲线下降相对较平缓，前列腺癌与非癌外周带两者曲线有差异
图7  对照组前列腺D值系数图
图8  非癌外周带测量两个不同位置ROI获取的信号衰减曲线图，两曲线在低b值及高b值区域趋势基本一致
图9  纯水分子扩散系数D值的ROC曲线
Fig. 1-6  Seventy-five year-old man, prostate cancer. Fig. 1: D map shows low signal of the prostate left peripheral zone and central zone. Fig. 2: D* map shows no obvious abnormal signal. Fig. 3: f map shows light low signal of the left prostate. Fig. 4-5: Tumor of left peripheral and center zone showed relatively high signal with DWI and relatively low signal with ADC images. Fig. 6: The signal attenuation curves of cancerous tissue and healthy peripheral zone had the shape of a hockey stick. There is a steeper slope of signal attenuation at low b values compared with more gradual attenuation of signal at higher b values. The curves of cancerous tissue and healthy peripheral zone were different.
Fig. 7  Healthy prostate tissue D map.
Fig. 8  The signal attenuation curves of the healthy peripheral zone in different location have the same tendency.
Fig. 9  ROC-curve of pure molecular-based diffusion coefficient (D).

2.2　IVIM各参数在前列腺外周带癌组织和对照组外周带组织之间的差异

       实验组前列腺癌区域的D值、D^*值及f值均低于对照组外周带组织，但仅有D值在癌组织和非癌外周带组织之间的差异有统计学意义，详见表1。

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表1  实验组前列腺外周带癌区域与对照组外周带组织的D值、D^*值及f值比较
Tab. 1  Mean, standard deviation and t value of D, D^* and f parameters for 45 cancerous tissues and 13 noncancerous tissues

2.3　IVIM参数D值对前列腺癌的诊断效能评估

       D值的ROC曲线，曲线下面积为0.952，利用D值对前列腺癌诊断的最佳阈值为0.89 × 10^-3 mm²/s，其诊断敏感性为100%，特异性为66.7%（图9）。

3　讨论

       体素内不相干运动理论最早由Le Bihan等^[3,4]提出，DWI计算出的ADC值不仅包括体素内的水分子单纯扩散而且还包括血管内水分子无方向运动，具体表现为MRDWI时随着b值的增加，ADC值逐渐减小（如图6，可以观察到信号下降呈曲棍球杆状），b值≤200 s/mm²时信号下降明显，衰减曲线形态陡峭，b值≥200 s/mm²时斜率相对较低，信号衰减曲线平直。其原因为扩散信号不仅来源于单纯水分子运动的真性扩散，而且还来源于微循环血液灌注形成的假性扩散，b值较小时流动血液质子的位移较大，信号衰减明显，其中灌注相关假性扩散的影响明显大于单纯水分子扩散；b值较大时流动血液质子信号已衰减，灌注相关假性扩散对信号影响明显较小，简而言之，b值较小时计算出的D^*值主要反映微灌注所致的扩散效应，单位mm²/s。b值较大时计算出的D值反映纯水分子扩散效应，单位mm²/s，f值代表微循环所致的灌注效应占总体扩散效应的容积比率。因此本研究采用了由小到大共8个b值进行DWI成像。

       目前ADC值的计算是采用单指数函数公式：S/S0=exp(－bD)计算，从图6信号衰减曲线下降方式来看，用单指数函数计算显然不够精确。需利用双指数函数公式（公式1），通过计算可获的D值、D^*值及f值，更能体现组织中微循环灌注及单纯水分子扩散的特性。

       多b值的DWI成像中b值的数值及数量的选取比较重要，但目前未没有达成完全的共识^[5]。根据公式(1)推出至少需使用4个不同b值（包括b=0）才能完成计算。目前前列腺研究^[6,7]中使用的b值多为4~ 11个不等，甚至更多。理论上使用越多b值，特别是低b值数量，D^*值计算的准确性会增加，但随之而来采集时间也相应延长。本研究中采用8个b值成像，其中低b值共5个，首先已满足计算公式的要求，另外5分15秒的检查时长对于检查者来说基本可以接受。

       IVIM MR成像已应用于多个组织器官，较多的出现在肝脏、胰腺及肾脏^[8,9,10]等部位的弥漫性及肿瘤性疾病中，获得的结论从临床角度证实了IVIM理论。目前关于前列腺的IVIM的研究主要应用于前列腺癌及前列腺增生的诊断及鉴别诊断。本研究中前列腺癌区域的D值明显低于非癌外周带组织，两者之间的差异有统计学意义，该结果与以往的类似研究的结果相一致^{[7, 11,12]}，但本组患者例数较多，且较Döpfert等^[7]及叶锦堂等^[11]研究时采用了更多的b值，理论上获取的数据更精确些。D值减低表明单纯的水分子扩散受限，与MR DWI单指数函数公式计算出的ADC值下降相一致，主要是由于前列腺癌组织细胞密度大，核浆比较高，细胞内外液体含量减少，限制了水分子自由运动。本研究获取的前列腺癌D值低于以往研究^[13]中的ADC值，间接说明组织中微循环灌注对ADC值有一定的影响，剔除了灌注因素的分子扩散系数D值更精确的反映了细胞内外水分子扩散运动。

       本研究中前列腺癌的D^*值及f值较非癌外周带组织减低，与Döpfert等^[7]研究相一致，但两者无统计学差异。D^*值的方差较大，D^*值参数图（图2）图像质量亦较差，前列腺癌组织部分与非癌组织无法肉眼观察出，这主要是由于双指数函数公式有3个参数，数值的变异性明显大于单指数模型。前列腺癌灌注成像研究中^[13]显示癌组织的血容量明显高于正常组织，这与本研究的D^*值及f值并不一致，部分可能的原因为IVIM成像中与灌注相关的系数也对管道结构液体的流动及腺体的分泌等敏感^[12]；另外有可能为与D^*值及f值测量重复性差，统计不够准确有关，王英伟^[14]关于IVIM成像在胰腺可重复性研究表明D值有良好的测量可重复性，f值的可重复性一般，D^*值重复性差，这些结论也间接支持了以上推测。根据IVIM理论计算得到的f值会依赖于扫描参数，随回波时间延长而增加，可能会过高估计，可以做T2矫正以期准确测量^[15]。多b值的DWI成像及灌注成像均可获取微循环灌注的信息，但前者显而易见的优点在于无创及减少了造影剂的使用，将会有良好的应用前景。

       本研究的局限性在于超声引导下的穿刺活检理论上也存在较小的漏诊率，另外D^*值及f值的方差大且重复性差，后续的研究中尽量采用大样本病理作对照，根据结果勾画出近可能大的ROI来解决该问题。总体来说IVIM能够精确的描述b值的增加与组织信号衰减之间的关系，利用双指数函数得出分别反映组织水分子扩散及微循环灌注的量化参数，获取的D值对前列腺癌的具有诊断价值。