肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐渐提高，早期诊断、减少漏诊误诊是影像诊断的重点，但是临床工作中经常难以鉴别诊断肺部结节良恶性。近年来随着MRI新技术、MRI后处理软件不断升级，其在肺部成像中运动伪影的解决，成像效果、诊断价值逐渐上升，使其有可能在鉴别诊断肺部结节良恶性方面综合诊断效能优于CT检查，成为判断肺部结节良恶性更重要、更常规、更客观的无创性检查手段。目前关于MRI动态增强检查定量分析肺部结节良恶性鉴别诊断的研究其实都是半定量方法，而本研究通过分析肺部结节DCE-MRI定量渗透性参数以期实现真正定量分析手段，并且联合DCE-MRI技术的定量渗透性参数及ADC值，综合分析肺结节具体成分、血流动力学、内部水分子运动情况鉴别肺结节良恶性的价值。通过比较CT、MRI多成像序列联合鉴别诊断肺部结节良恶性，探讨MRI广泛应用的临床价值，实现通过客观定量值进行肺部结节良恶性鉴别诊断。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       选择2014年7月至2015年3月在本院行胸部CT检查明确肺内有实性病灶、且即将进行病灶病理学诊断的患者49例，其中男26例，女23例，年龄18~ 82岁，平均年龄（57±14）岁。所有患者行MRI检查前均签署知情同意书。本组病例中恶性病变29例、良性病变20例，其中20例行手术确诊、16例行穿刺活检确诊、9例行纤支镜检查确诊、4例炎性病变经过后期诊断性治疗确诊。

1.2　检查设备及对比剂

       CT检查使用美国GE公司LightSpeed 64排VCT螺旋CT机，MR常规扫描、DWI及DCE扫描使用美国GE公司3.0 T超导型磁共振扫描仪（GE DISCOVERY MR750）、8通道的相控阵体线圈、采用呼吸门控，对比剂注射采用美国MADRAD公司自动双筒高压注射器、ADC值后处理采用美国GE公司后处理工作站（GE ADW 4.5）。DCE-MRI定量分析适用血流动力学后处理平台Omni-Kinetics(GE医疗，中国)。

1.3　检查技术及成像参数

1.3.1　CT扫描参数

       120 kV、300 mAs，矩阵512 × 512，螺距1.5，层厚、层间距5 mm，增强扫描使用非离子型低渗对比剂欧乃派克350（碘浓度350 mgI/ml，GE药业中国），注射对比剂用量为1.0 ml/kg、注射流率3.0 ml/s，随后以同样流率注射生理盐水20 ml。

1.3.2　MRI检查技术

       患者均行常规MRI、DWI成像和DCE-MRI扫描。线圈上缘对准肩胛骨上缘；观察腹部呼吸最明显位置，外加呼吸门控，检查前训练患者规律呼吸和屏气。常规MRI序列：①轴位呼吸门控脂肪抑制T2成像（FSE T2 PRPELLER）：TR 6600 ms，TE 73 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，视野40 cm，扫描时间2 min；②轴位屏气呼吸快速容积采集成像（LAVA-FLEX）：TR 3.7 ms，TE 1.7 ms，层厚5 mm，层间距-2 mm，视野40 cm，扫描时间12 s。DWI成像序列：轴位呼吸门控脂肪抑制T2成像（DWI B=500）：TR 6000 ms，TE 55 ms，层厚5 mm，层间距2 mm，视野40 cm，扫描时间1.2 min。DCE-MRI序列，患者此阶段均为自由规律呼吸：①先行多翻转角序列扫描：先后分别进行5组不同翻转角轴位快速容积采集。扫描序列：Ax LAVA-FLEX +C。扫描参数：TR 3.7 ms，TE 1.7 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，视野40 cm，Flip Angle：3°、6°、9°、12°、15° ，每期扫描层数为16，每组扫描时间5 s，每个多翻转角序列扫描一个时相。多翻转角序列总共扫描5个时相，扫描时间25 s左右；②多翻转角序列扫描完成后行动态增强序列扫描：对病灶处进行多期快速容积采集，扫描序列：Ax LAVA-FLEX +C。扫描参数：TR 3.7 ms，TE 1.7 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，视野40 cm，Flip Angle：12° ，每期扫描层数为16，动态增强扫描序列开始以后，在注射对比剂前先采集1~ 2期平扫图像，注射对比剂的同时继续进行无间隔重复扫描，总计重复扫描40期，共3 min 20 s。对比剂使用钆双胺注射液（欧乃影，GE医疗中国），注射剂量0.1 mmol/kg，注射速率3 ml/s，再以同样的注射速率注入0.9％生理盐水20 ml。

1.4　影像诊断及图像后处理

1.4.1　CT诊断

       所有病例均由CT室两名副主任医师通过CT图像上结节表现及强化方式进行综合诊断。

1.4.2　MRI图像后处理及诊断

       所有病例均由MRI室两名副主任医师共同处理，通过分析MRI上结节的信号、形态，以及ADC值、DCE-MRI定量参数（K^trans、Kep等）值进行综合诊断。DWI图像后处理：将DWI数据传至GE后处理工作站（GE ADW 4.5），重复测量3次、计算病灶平均ADC值，感兴趣区（region of interest，ROI）大小为勾画病变整个实体成分。DCE-MRI图像后处理：将多翻转角序列以及动态增强序列扫描原始图像全部导入血流动力学后处理平台Omni-Kinetics进行定量分析。为了避免多期动态增强扫描时，肺部因为呼吸、心跳造成的运动伪影，在后处理前首先将动态增强图像进行3D非刚性运动校正（3D non-rigid registration）。利用自由变形算法（free form deformation）作为主要校正算法和互信息（mutual information）作为对应度量算法进行3D图像的运动校正，提高后处理的准确性和可靠性。后处理过程：首先将5个多翻转角序列图像导入。软件自动通过针对组织和病灶不同角度的平扫所得到的不同亮度的图像，利用每个像素点的亮度差异进行T1 mapping计算从而得到不同组织T1值。T1值将结合动态增强序列图像将图像时间亮度信号转变为时间对比剂浓度信号，随后导入动态增强序列图像，选择正常动脉血管勾画ROI作为动脉输入函数（arterial input function，AIF），得到AIF时间浓度曲线。AIF ROI选择胸降主动脉勾画直径为3 mm的圆形，并保证不超出血管。得到AIF时间浓度曲线后，选择病灶层面利用血流动力学双室模型Extended Tofts Linear进行拟合计算，得到病灶感兴趣层面渗透性定量参数，以及各参数功能性红蓝伪彩图。最后参考T1W、T2W以及DWI图像在动态增强原始图像勾画病变的ROI，选择病灶最大横截面积层面、沿病灶边缘勾勒，并避开正常血管、囊肿以及坏死区域。各个渗透性参数功能性彩图使用相同病灶ROI。统计各渗透性定量参数以及半定量参数：转运常数（volume transfer rate constant，K^trans）、再分布常数（back-flow rate constant，Kep）、血管外细胞外间隙容积分数（EES volume fraction，Ve）、血浆容积分数(plasma volume fraction，Vp)、时间-浓度曲线下面积（area under the time-concentration curve，AUC）、峰值到达时间（time to peak，TTP）、最大强化浓度（maximum enhancement concentration，MAX Conc）、最大增强斜率（maximum enhancement slope，MAX Slope）。

1.5　统计学分析

       利用SPSS 13.0统计包进行统计分析，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，肺部病变的按料采用均数±标准差(±s)表示，肺部病变的按照CT诊断、CT+ADC值诊断、CT+ADC值＋DCE-MRI渗透性参数进行队列分析，诊断效能应用配对卡方检验（McNemar检验）分析其差异，P<0.05为具有统计学差异。采用受试者操作特征性曲线分析（receiver operating characteristic curve，ROC）计算ADC值、DCE-MRI中有统计学差异的渗透性参数值曲线下面积。

2　结果

       49例患者均全部成功完成常规CT增强检查、常规MRI和DCE-MRI扫描。本研究中恶性病变29例、良性病变20例，其中20例行手术确诊、16例行穿刺活检确诊、9例行纤支镜检查确诊、4例经过后期诊断性治疗及随访复查确诊。20例良性组病理类型包括8例结核、2例错构瘤、9例炎性病变（包括炎性假瘤）、1例尘肺；29例恶性组包括13例腺癌、14例鳞癌、2例小细胞肺癌。其中右肺下叶腺癌、左肺上叶肺炎相关图像分别见图1、图2。

       通过肺部结节CT形态学改变及增强检查强化效果进行鉴别诊断，29例肺癌中误诊7例，20例良性病变中误诊为恶性病变共5例，诊断肺部良恶性病变的准确性为75.5％；联合常规CT、MRI常规扫描信号、DWI信号及ADC值进行鉴别诊断，诊断肺部良恶性病变的准确性为85.7％；联合常规CT、MRI常规扫描信号、DWI信号及ADC值、DCE-MRI中动力学参数值（K^trans、Kep）及动态强化方式进行鉴别诊断，29例肺癌中误诊1例、20例良性病变中误诊为恶性病变2例，诊断准确性为93.9%。通过McNemar Test进行统计学分析，见表1。常规CT扫描与CT+ADC诊断价值比较(P<0.05)，有统计学差异；CT与CT+ADC+DCE诊断价值比较(P<0.05)，有统计学差异；CT+ ADC与CT+ADC+DCE诊断价值比较(P>0.05)，无统计学差异。见表2。K^trans、Kep的ROC曲线图见图3。

       所以CT联合ADC值及DCE中动力学参数值(K^trans、Kep)相对CT检查显著提高肺部结节良恶性鉴别诊断的准确性。

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图1  右肺下叶腺癌。A：CT平扫肺窗图像，病灶呈结节状，周围见多发短毛刺影；B：FSE T2WI PRPELLER示病灶呈高信号，信号不均匀；C：ADC图像，测量ADC值为1.39 × 10^-3 mm²/s；D：K^trans部分伪彩图，仅病灶显示K^trans伪彩图，测量K^trans为0.48；E：Kep部分伪彩图，测量Kep为1.33；F：动态增强扫描后延迟期图像，示病灶明显不均匀强化；G：病理图片，癌组织呈腺泡状
图2  左肺上叶肺炎。A：CT平扫肺窗图像，病灶呈分叶状结节，周围见长毛刺及少许渗出性模糊影；B：FSE T2WI PRPELLER示病灶呈高信号；C：DWI图像，未见弥散受限征象（多次重复扫描均如此）；D：K^trans部分伪彩图，仅病灶显示K^trans伪彩图，中心部分见小空洞，测量病灶周围K^trans为0.11；E：Kep部分伪彩图，测量Kep为0.45；F：动态增强扫描后延迟期图像，示病灶呈环形强化、洞壁规整；G：病理图片(HE × 100)：支气管腺体增生、扩张，平滑肌组织增生，慢性炎细胞浸润
图3  K^trans、Kep的ROC曲线图
Fig. 1  Adenocarcinoma of right lung. A: CT scan lung window image, The lesion is nodular, surrounded by multiple short spines; B: FSE T2WI PRPELLER MRI shows lesions in high signal, and signal nonuniformity; C: ADC image, ADC is 1.39× 10^-3 mm²/s; D: K^trans pseudo color image, K^trans is 0.48; E: Kep pseudo color image, Kep is 1.33; F: Image of delayed phase after dynamic enhancement, the lesion is obviously inhomogeneous and intensified; G: Pathology picture, cancerous tissue is in the shape of a alveolar form.
Fig. 2  Focal organized pneumonia in Left upper lobe of the lung. A: CT scan lung window image, the lesion shows lobulated nodules, found around the long thorn and exudative shadow; B: FSE T2WI PRPELLER MRI shows lesions in high signal; C: DWI image, no diffusion limited signs; D: K^trans pseudo color image, K^trans is 0.11; E: Kep pseudo color image, Kep is 0.45; F: Image of delayed phase after dynamic enhancement, lesion shows ring enhancement, regular wall; G: Pathology picture HE ×100, photomicrograph shows changes of bronchial glands, proliferation, hyperplasia of smooth muscle tissue, infiltration of chronic inflammatory cells.
Fig. 3  The ROC curves of K^trans, Kep.

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表1  CT、MRI对各种肺结节诊断情况
Tab. 1  Diagnosis of various pulmonary nodules with CT and MRI

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表2  良、恶性病变渗透性定量参数比较
Tab. 2  Quantitative parameters of permeability of benign and malignant lesions

3　讨论

       肺癌在恶性肿瘤中发病率及致死率均较高，目前国内外学者基本利用动态CT增强检查、PET-CT、MRI常规序列扫描、DWI以及半定量DCE-MRI进行肺部良恶性结节的鉴别诊断进行研究和诊断^[1,2,3,4]，目的是早期发现恶性病变进行手术治疗，避免误诊病变良恶性造成患者不必要的有创性活检、手术或延误治疗。在临床实际工作中诊断肺部结节良恶性最常用的检查手段还是螺旋CT平扫或动态增强扫描，但是对于复杂不典型肺部结节单纯依靠形态学变化及强化方式难以进行定性诊断，且各级医院影像诊断医师水平参差不齐、各种人为主观因素造成准确性也不一；PET-CT临床价值虽然得到临床医生认可，但因其设备及药物管理复杂、价格高昂，未能在临床中广泛应用；MRI设备虽然不断升级、在下级医院已得到广泛应用、且价格也适中，但是MRI在肺部结节中鉴别诊断价值还未得到临床医生认可，故未能得到广泛开展。

3.1　肺部MRI弥散加权成像ADC值定量分析

       DWI-MRI是MRI功能成像技术，主要研究组织中水分子布朗运动。随着高场强MR、快速成像技术广泛开展，DWI在肺部病变诊断、分期、评估预后等方面显示较好的应用价值^[5]。肺部结节中恶性病变表现为扩散受限、弥散系数低，DWI表现为高信号、ADC值比较低，采用ADC值小于1.49 × 10^-3 mm²/s时诊断恶性病变的敏感性、特异度及准确度最高^[3]。DWI对急性炎症诊断有比较少的假阳性结果^[6]，所以对肺部良恶性结节鉴别诊断具有很大优势。Nomori^[7]对比DWI-MRI与PET-CT，研究得出DWI-MRI用于评价TNM分期准确度为89%，显著高于PET-CT的准确度78% (P=0.012)。本研究中当ADC值小于1.49 × 10^-3 mm²/s时，诊断肺癌的敏感度为88、9%、特异度为78.6%、阳性预测值为85.8%、阴性预测值为82.9%、准确性为85.9%。所以DWI可以通过ADC值进行定量分析肺部结节良恶性。肺尖部病变因为距离肋骨较近造成磁敏感伪影较重、肺底部病灶受呼吸影响伪影较重造成DWI图像变形、失真，影响ADC值测量准确性，另外还有一部分肺部良恶性病变的ADC值存在交叉，造成CT联合ADC值诊断肺部良恶性病变存在假阴性和假阳性。

3.2　肺部DCE-MRI血流动力学参数定量分析

       肺部结节的强化方式和程度主要是由病灶局部血流灌注、血流量、毛细血管表面积、血管渗透性以及血管外间隙决定的^[8]，肺部恶性病变的生长是依赖血管的，恶性肿瘤细胞分泌、释放的血管形成因子刺激邻近宿主微血管的内皮细胞，造成细胞异常分裂、增殖，形成杂乱新生的毛细血管网，而新生血管血流量大、渗透性增加、毛细血管表面积扩大，因此可以通过分析病灶的血流动力学信息来判断病变良恶性。T1加权动态对比增强（dynamic contrast enhanced，DCE）MRI技术主要反映的是血管渗透性^[9]等血管功能信息，因此可以通过DCE-MRI定量研究肺部结节的血流动力学。目前国内外有关肺部DCE-MRI定量分析研究^[4,10,11]绝大部分严格上来说其实都是半定量分析，半定量分析就是通过分析时间-强化曲线、强化开始时间、强化速率等指标来鉴别病变的良恶性，它受扫描患者心脏每搏输出率以及对比剂注射速率影响较大，不能定量反映组织内对比剂浓度变化，不能直接反映组织生理学信息，在良恶性病变中存在交叉情况，具有一定的局限性^[12]。

       本研究中DCE-MRI血流动力学参数K^trans、Kep、Ve、Vp、TTP值均可以直接反映病变局部微血管血流量、渗透性、血管表面积和血管外间隙等生理学信息。统计比较良恶性病变的各动力学参数，发现恶性病变的平均K^trans、Kep值均高于良性病变，且具有统计学差异(P<0.05)，这是因为K^trans代表对比剂从血浆分布到血管外细胞外间隙的速率，主要取决于渗透率和血流，新生血管血流量的增加、渗透性的升高、血管表面积的扩大都会显著增加K^trans值，所以K^trans值反映肿瘤新生血管的成熟程度，而恶性肿瘤增生活跃、血供丰富、内皮细胞不完整造成K^trans值较高^[13,14]，也有文献报道^[15]K^trans值可以通过评价眼外肌的微循环状态定量分析慢性期甲状腺相关性眼病；Kep代表对比剂由血管外细胞外间隙返回血浆的速率，新生血管的血管外间隙扩大会显著增加Kep值。继续利用ROC曲线分析有统计学差异的参数的阈值及其诊断效能（图1），K^trans、Kep参数的ROC曲线下的面积分别为0.841、0.762(均>0.70)，表示诊断效能较高。其中当K^trans>0.29 mm²/s作为诊断肺部良恶性病变的临界值时，其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为76.9%、93.7%、95.2%、77.8%；当Kep>1.03作为诊断肺部良恶性病变的临界值时，其敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为73.1%、81.2%、86.3%、65.0%。而Ve代表对比剂漏出或分布的间隙，AUC是指动态增强时间-浓度曲线下的面积，反映肿瘤组织的血供，但在鉴别诊断肺部良恶性病变中无统计学差异。为了避免肺部MR扫描时因为患者心跳，呼吸所造成的运动位移影响肺部DCE-MRI定量分析的准确性和可靠性，使用3D非刚性运动校正进行运动伪影校正，避免因图像质量不佳、造成数据不稳定的结果，本研究DCE-MRI定量分析所使用软件Omni-Kinetics是一站式处理，相对之前半定量分析其后处理过程简单、人为主观因素干扰少，使得DCE-MRI的定量分析更加客观、更能减少误差。因此通过DCE-MRI可以得到比较稳定、客观的动力学参数值，即可参考定量值大小来分析肺部结节良恶性。当肺部病灶内部空洞较大、或者坏死较多，会影响K^trans、Kep值测量的准确性，造成假阴性的形成。本研究中常规CT扫描与CT+ADC诊断价值比较(P<0.05)，有统计学差异，与俞家熙^[16]CT联合ADC值远大于CT诊断价值(P<0.05)一致，而当CT联合ADC值、DCE-MRI渗透性参数K^trans、Kep时，可显著提高诊断准确性。

3.3　本研究的不足与前景

       本研究仍存在一些问题：患者样本数量、病种种类有限，可能对K^trans、Kep的临界值造成偏差，需要对更多的符合入组标准的患者进行分析和验证。DCE-MRI可以通过渗透性参数K^trans、Kep对肺部结节的血供情况及间质进行定量评估，DWI可以通过ADC值对肺部结节扩散受限程度进行定量分析。综上所述肺部DCE-MRI血流动力学参数K^trans、Kep联合ADC值及常规CT检查可以全方面了解病灶的形态、结构、成分上特点，并且进行客观定量分析，鉴别病变良恶性的诊断效能显著优于常规CT，进一步提高治疗前诊断准确性，其临床应用价值高、可在临床广泛开展。