子宫肌瘤是育龄期女性生殖系统最常见的良性肿瘤，其治疗手段较多，传统治疗方法包括全子宫或次全子宫切除术、子宫肌瘤剔除术等，对患者的生理或心理都是一个不小的创伤，如卵巢功能减退、血脂异常、全身免疫力下降等^[1]。高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）治疗是近年新兴的一项肿瘤非侵入性治疗技术，因其具有疗效好、安全性高、并发症少等优点，被广泛应用于子宫肌瘤等实体肿瘤的治疗^[2]。

       动态增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）是利用匹配的数学和药物代谢模型分析出造影剂在组织内分布的动态参数^[3]，反映了组织的血管通透性，能够无创地检测肿瘤血管的状态。理论上，治疗效果不同的肿瘤血管渗透性不同，该差异可以通过DCE-MRI定量参数进行分析。目前，应用DCE-MRI定量参数对子宫肌瘤HIFU疗效评估的相关报道较少，笔者回顾性分析用DCE-MRI定量参数对子宫肌瘤HIFU治疗效果即时评估的临床价值。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       回顾我院2014年4月至2015年4月间经B超引导下子宫肌瘤HIFU治疗的13例患者，均在治疗前1周内、治疗后1周内行MRI平扫及DCE-MRI检查。年龄32~ 48岁，平均39.1岁。其中单发肌瘤患者4例，两个肌瘤患者2例，3个肌瘤以上患者7例，共39个肌瘤。症状和体征包括有月经改变、腹痛、尿频、便秘、盆腔包块等。瘤体径线2~ 10 cm。所有患者均签署知情同意书。

1.2　MR设备与检查

       采用Philips Achieva 3.0 T TX磁共振，16通道体部相控阵线圈。取仰卧位。扫描序列包括常规平扫及DCE检查，其中DCE检查参数为：矢状位THRIVE序列：TR 3.0 ms，TE 1.4 ms，层厚4 mm，层距-2 mm，FOV 212 mm×214 mm。32期无间隔扫描，注射对比剂前先扫描2期，第3期开始注射对比剂，每期用时7.5 s，总扫描时间为4 min，每期扫描60层，共得到1920幅图像。通过高压注射器经肘正中静脉团注对比剂欧乃影（Gd-DTPA-BMA），剂量0.1 mmol ／kg，流率3 ml/s，然后静脉注20 ml生理盐水冲刷，扫描时不用屏气。高压注射器：MR INJECTION SYSTEM双筒专用高压注射器。

1.3　图像、数据及后处理分析

       将DICOM格式的原始数据导入Omni-Kinetics (GE Healthcare)软件中，以腹主动脉作为输入动脉进行血流动力学拟合，最后采用经典双室Tofts线性模型计算得出定量指标，包括：K^trans(血液渗漏到血管外细胞外液间隙速率)、Kep（血液从血管外细胞外间隙渗回血管的速率）、Ve（对比剂血管外细胞外液间隙容积）、Vp（对比剂血浆容积）。选取每个病例中体积最大的肌瘤进行分析。在得到的参数伪彩图上选取肌瘤的最大层面，勾画出整个肌瘤的轮廓得到定量参数。为了减少误差反复勾画8~ 10次，取其平均值。

1.4　HIFU治疗

       采用JC型聚焦超声肿瘤治疗系统（重庆海扶科技股份有限公司生产）治疗。设备参数：换能器频率0.8 MHz，换能器直径20 cm，换能器功率0~ 400W可调，物理学焦域1.5 mm × 1.5 mm × 1.5 mm，焦距18 cm；引导超声频率3.5 MHz。患者俯卧于治疗床上，全程镇静、镇痛。通过调整换能器的角度，准确找到病灶的位置，并确保声通道安全。治疗时根据患者对辐照能量的反应及实时监控超声显示病灶的灰度变化做出剂量和节奏的调整，待治疗区覆盖整个病灶后停止治疗。术后常规对症处理。

1.5　分组

       13个病例共39个肌瘤，对其中28个直径大于1 cm的肌瘤进行了HIFU治疗，其余11个直径小于1 cm的肌瘤由于导引的超声分辨率低无法勾画而没有治疗，选取每个病例中体积最大的肌瘤进行观察。由两名具有10年以上磁共振诊断经验的医师分别进行分组，将治疗后完全消融的定为A组，不完全消融的定为B组，分组不一致时引入第三方讨论，以最后讨论结果确定分组结果。分组依据卢瑞沾等^[4]报道：完全消融的肌瘤MRI表现为T1WI增强后中央呈无强化低信号区，周边可伴有规则的窄边环形强化（如图1A、图1B）；不完全消融的MRI表现为病灶中心呈低信号伴有周边结节样或厚边样强化灶（如图1C、图1D）。其中A组包含9例，B组包含4例。

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图1  A、B及C、D分别为两个子宫肌瘤患者。A和C为两个患者HIFU治疗前DCE-MRI图像，病灶呈明显强化，包膜清晰，包膜呈线状无强化低信号；B为第一个患者HIFU术后1周同层面DCE-MRI，病灶呈低信号无灌注区，边缘呈窄边强化；D为另一患者HIFU术后1周矢状面DCE-MRI，病灶中心不规则低信号无灌注区，周边为明显强化的残留灶，呈不规则厚壁改变
Fig. 1  A, B and C, D are respectively two patients with hysteromyoma. A and C are DCE-MRI before HIFU treatment, the lesion was enhanced significantly, its envelope was clear with linear lower signal. B was the same layer photo of the first patient's DCE-MRI 1st weeks after HIFU, there was no enhancement in the center of the lesion, its border showed thin rim enhancement. D was sag DCE-MRI of the other patients 1st weeks after HIFU, there was irregular no enhancement zone in the center of the lesion, the border of lesion was the residual enhanced significantly with irregular thick wall.

1.6　统计学分析

       统计学处理应用SPSS 19.0版本。计量资料以均数±标准差(±s)表示，以P<0.05为有统计学意义。子宫肌瘤治疗前后的参数值呈非正态分布，应用Mann-Whitney U秩和检验，应用Spearman秩相关分析研究定量参数与分组的关联。

2　结果

2.1　Mann-Whitney U秩和检验结果

       设定：变化率= （治疗前-治疗后）／治疗前× 100%，则K^trans（治疗后）、Ve(治疗后)、Vp(治疗后)、K^trans(变化率)、Ve(变化率)在分组中有统计学差异(P<0.05)，Kep(治疗后)、Kep(变化率)及Vp(变化率)在分组中无统计学差异(P> 0.05)。

2.2　子宫肌瘤HIFU治疗前后对比（伪彩图，图2）

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图2  A~ E分别是子宫肌瘤治疗前T1增强及K^trans、Kep、Ve、Vp伪彩图，F~ J分别是子宫肌瘤治疗后T1增强及K^trans、Kep、Ve、Vp伪彩图。治疗前肿瘤显示为高渗透性，治疗后显示为低渗透性
Fig. 2  A-E show contrast-enhanced T1-weighted image and K^trans, Kep, Ve, Vp's colormap before treatment for uterine fibroids. F-J show contrast-enhanced T1-weighted image and K^trans , Kep, Ve , Vp's colormap after treatment for uterine fibroids. The tumor shows highpermeability before treatment, and much lower permeability after treatment.

2.3　完全消融组与不完全消融组对比

       两组间K^trans（治疗后）、Ve(治疗后)、Vp(治疗后)、K^trans(变化率)、Ve(变化率)具有显著差异(P<0.05)。K^trans（治疗后）、Ve（治疗后）和Vp(治疗后)与分组呈正相关，相关系数r=0.713、0.757和0.668；K^trans (变化率)、Ve(变化率)与分组呈负相关，相关系数均为r=-0.802，且相关性更显著（见表1）。

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表1  不同分组子宫肌瘤定量参数均值及定量参数与分组的相关性分析结果(±s)
Tab. 1  DCE-MRI parameters (mean±std)，correlation analysis of quantitative parameters and grouping for uterine fibroids

3　讨论

       与常规手术切除不同，子宫肌瘤HIFU治疗的原理主要是利用超声波具有的组织穿透性和可聚焦性，将体外低能量超声波聚焦在靶区内，使其内的微血管及毛细血管损伤致血管渗透性明显下降^[5]，肿瘤组织发生凝固性坏死，而病灶周围的正常组织不发生损伤^[6]。

       HIFU术后疗效的即时评价就是确定肌瘤是否完全消融，对指导下一步的诊疗非常重要^[7]。通常，评估HIFU治疗的即时效果要做DCE-MRI测量消融区体积(non-perfused volume，NPV)和计算肿瘤消融率(non-perfused volume ratio，NPVR)^[8]，公式：体积消融率＝无灌注区体积／靶肿瘤体积× 100%，体积消融率≥50％为临床有效。建议术后1周内、第3个月、第6个月进行DCE-MRI或超声造影检查以便随访观察，当消融率较低时需进一步治疗。研究证实消融率与患者临床症状改善及肌瘤体积缩小程度呈正相关^[9]。完全消融区无血供或极低血供^[10]，T1WI增强表现为无强化低信号区^[11]，周边可伴有规则的窄边环形强化。不完全消融区仍有肿瘤的血流特点，血管的灌注及通透性较大，T1WI增强表现为中心呈低信号伴有周边结节样或厚边样强化灶。但是由于消融区形状多不规则，有时分界也不清楚，无法进行精确测量和计算。

       如何及时准确地确定消融结果进行疗效评估成为当前的难点。本研究依据Tofts等^[12]提出的双室血流动力学模型原理计算出定量参数，反映了肿瘤组织内微循环灌注和血管渗透性的情况，而组织灌注和血管渗透性被认为是确定消融结果的最重要因素^[13,14]。

       K^trans：血液渗漏到血管外细胞外液间隙速率,描述了低分子对比剂从血管内向血管外的跨内皮转运^[15]，受血流、内皮细胞通透性、内皮细胞表面积的影响，反映微血管通透性。理论上，治疗后肌瘤发生凝固性坏死，微小血管的通透性会明显减低。本研究中完全消融组K^trans(治疗后)明显低于不完全消融组(P<0.05)，且K^trans(治疗后)与分组呈正相关(r=0.713)。考虑是由于肌瘤消融不彻底，其内未坏死组织的微小血管渗透性仍相对较高的原因。本研究与Kim等^[15]研究结果相符：子宫肌瘤HIFU治疗后K^trans值与疗效呈负相关。

       Ve：血管外细胞外间隙容积分数，反映对比剂在血管外细胞外的空间容量。本研究中完全消融组Ve(治疗后)明显低于不完全消融组(P< 0.05)，且Ve（治疗后）与分组呈正相关(r=0.757)。考虑由于肌瘤热消融时会丧失大量水分，完全消融组肿瘤血管外细胞外丧失了更多的体液，对比剂也较少。

       Kep：对比剂从血管外细胞外间隙返回到血管的速率常数，Kep=K^trans /Ve ，与肿瘤血管的成熟程度及渗透性有关。理论上，肌瘤发生凝固性坏死，血管亦遭到破坏，血管渗透性减低，对比剂从血管外细胞外间隙向血管流回受限，不完全消融组Kep值应高于完全消融组。本研究在Mann-Whitney U秩和检验中，Kep(治疗后)在分组上无统计学差异(P>0.05)，且与分组无相关性，分析原因可能是与所应用的灌注模型有关^[16]。

       Vp：血浆分数，即血浆内对比剂的容积分数，反映了肿瘤内血管的丰富程度，文献报道Vp值越接近0，表明血管化程度越低。本研究中完全消融组Vp(治疗后)低于不完全消融组(P<0.05)，且Vp(治疗后)与分组呈弱的正相关(r=0.668)。考虑由于肌瘤发生凝固性坏死时，靶区组织内微血管也遭到破坏^[17]，肿瘤内功能性血管减少所致。另外，本研究发现完全消融组K^trans(变化率)、Ve(变化率)明显高于不完全消融组(P<0.05)，与分组呈负相关(r=-0.802)，且相关性较K^trans(治疗后)、Ve(治疗后)、Vp(治疗后)更显著，临床中相比肌瘤体积消融率应用起来更精确。因此，K^trans(变化率)、Ve(变化率)可作为评估子宫肌瘤HIFU治疗即时疗效的参考指标。

       综上，本研究中DCE-MRI定量参数Kep(治疗后)、Kep(变化率)及Vp(变化率)未显示术后疗效的即时评价意义，K^trans（治疗后）、Ve(治疗后)、Vp(治疗后)、K^trans(变化率)、Ve(变化率)可用于对子宫肌瘤HIFU治疗的即时疗效评估，对临床预后的指导具有参考价值。美国国家癌症研究院(NCI，USA)也推荐将定量参数作为今后研究的重点^[18]。

       本研究还存在以下不足：首先，样本量较小，定量参数阈值的界定等问题仍需进一步补充样本进行统计分析；其次，病例随访的时间较短，远期疗效还需要进行长期的随访观察；最后，本研究应用双室Tofts血流动力学模型，没有其它模型进行比较，这也是今后研究的方向之一。