前列腺癌是世界上男性最常发的癌症之一，尤其在西方国家，对人们的生命健康造成了极大的威胁^[1]。随着国内经济的发展，中国人的生活方式越来越西方化，并且老龄化严重，国内前列腺癌的发病率也在逐渐上升。目前，前列腺特异性抗体检测是最常用的前列腺癌检查方法。其他的检查方法还包括组织活检、直肠指检检查和经直肠的超声检查。由于磁共振可以提供无创、高对比度的结构和功能成像，它已经成为一个强大的肿瘤诊断手段。在磁共振的诸多成像序列方法中，T1加权成像、T2加权成像和弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)已经用来对前列腺癌诊断和分级。T1和T2加权成像主要提供组织的结构图像，而DWI是一种在活体组织检查水分子扩散运动的最理想方法。表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）是DWI的一个重要参数，一般用来评估水分子在组织中的扩散速度，可以用来反映组织结构特性^[2]。早在1965年基于梯度脉冲自旋回波(PGSE)实验就提出了单指数弥散加权模型^[3]。临床诊断中，对DWI的分析通常都是基于单指数弥散加权模型，但是由于单指数弥散模型的建立是基于水分子的自由扩散运动，这与在人体组织内水分子的实际扩散状态有差异，所以，单指数弥散模型不能对DWI的信号进行特别精确的拟合。在这次研究中，笔者利用两种较复杂的模型（双指数弥散模型和弥散峰度模型）对DWI信号拟合，比较两个模型的拟合优度，并对所有的b值根据拟合结果进行分段，计算每个b值点拟合的信号强度值与图像采集得到的信号强度的差值，如果该差值在连续的几个b值上的平方和最小，将这些b值组合一起作为一个分段，则该模型为在此b值分段为最优拟合模型。

1　材料和方法

1.1　材料

       共有11位健康男性（22~ 28岁，平均25岁）参加了这项研究，此研究已被安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会批准通过，并获得了所有参加者的书面知情同意书。

1.2　磁共振成像检查

       利用1.5 T MRI (Symphony, Siemens Medical systems，Erlangen，Germany)采集图像数据。主要采集轴状位DWI和标准的正交平面T2加权成像。DWI利用平面回波成像(EPI)序列：TR 4000 ms，TE 128 ms，翻转角90°，激励次数4，视野320 mm，矩阵256 × 208，层厚5 mm，从0～ 3000 s/mm²中选取31个b值（0、50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2100、2300、2500、2700、3000 s/mm²）进行扫描，梯度场选取3个正交梯度方向。T2加权成像(T2WI)利用快速自旋回波(TSE)序列：TR 4000 ms，TE 128 ms，视野230 mm，矩阵512 × 512，层厚3 mm。

1.3　图像及数据分析

       采集图像数据并将数据通过matlab编程进行统一处理，利用双指数弥散模型和DKI模型函数公式作曲线拟合。因为已有研究表明双指数弥散模型和DKI模型的拟合精确度要比单指数模型要高，所以，在这项研究中不再比较与单指数弥散模型的拟合差异^[4,5,6]。

       双指数弥散模型^[7]：

       其中ADCf和ADCs分别代表ADC的快速扩散部分和慢速扩散部分。Sf和Ss是相应的幅值，Sf占的比例Sf/(Sf+Ss)可以用ffast表示^[8]。在血管内和远离细胞膜的结构部分，水分子弥散运动受到细胞膜和大分子等组分的限制较小，ADCf的值较大，扩散速率较快；在细胞膜和生物大分子周围，水分子的扩散将受到阻碍，ADCs的值较小，弥散运动速率较慢。

       其中峰度（K）是一个无量纲的数据，代表弥散分布偏离高斯分布的程度。S(b)和S0分布代表b值为b和零时的信号强度。ADCkurt为表观扩散系数。DKI作为DTI模型的延伸，同样需要施加较多非线性相关方向的扩散敏感梯度场。

       在T2加权成像的图像引导下，在DWI图像中选择适合的层面手动画取感兴趣区域（region of interes，ROI），在前列腺中央区域DWI的图像信号强度较均匀，在此区域选取ROI时，面积尽量大，从而对拟合结果影响较小，ROI的选择在1名具有5年临床诊断工作经验的医生的指导下进行，尽可能选取在图像信号较均匀的部分，如图1。对弥散加权成像的图像数据利用非线性最小二乘法Levenberg-Marquardt算法进行拟合。计算利用两个函数模型拟合的参数值、调整后的决定系数R² (adjusted R²，考虑自由度在内)和均方根误差（root mean square error，RMSE），并计算每个b值点两个弥散模型的拟合值与原始图像信号强度的差的平方，根据计算结果对b值进行分段，选取每个模型的拟合值与图像原始信号强度差的平方较小的连续b值组合一起作为一个分段，计算每个分段中的RMSE，对每个b值的分段分别选取双指数弥散模型和DKI模型RMSE较小的作为该分段的最佳拟合函数，并作统计分析。采用F检验对比两个模型的拟合精度的显著性差别，P<0.05时具有统计学显著性意义。全部的参数数据用平均值±标准差(±s)表示。

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图1  A：前列腺T2加权成像；B ：ROI在DWI移行带中，面积约60 mm²，采集DWI信号
图2  双指数弥散函数模型和DKI函数模型的拟合曲线。其中黑色圆点代表原始图像采集到的DWI信号数据，绿色曲线代表双指数模型，红色曲线代表DKI模型
Fig. 1  A: The T2WI of prostate; B: ROIs on the transition zone were drawn on DWI, based on the T2WI. The area of each ROI was approximately 60 mm². The signals of DWI can be measured.
Fig. 2  Diffusion-weighted signals intensities vs. b-values (black dots) of a subject and the fitting curves of biexponential diffusion model (green curve) and DKI model (red curve)

2　结果

       随着b值的增高，DWI采集的图像信噪比会下降，当b值达到3000 s/mm²时，图像的信噪比已降低到非常低，但是根据指数函数的特性，高b值时信号强度趋于稳定，信号强度的衰减速率已经非常小，故即使有个别点的噪声较大对整体的拟合结果影响也不大。通过matlab编程对两个模型作曲线拟合和F检验，曲线的拟合结果如图2所示。

       计算拟合参数及RMSE并作统计分析，结果如表1所示。

       结果证明双指数弥散模型调整后的决定系数R²略微大于DKI模型，双指数弥散模型的拟合精确度显著优于DKI模型(P<0.05)。因为不同的模型可以从不同的角度解释生物组织水分子的扩散特性，所以，不同的模型在不同的b值拟合精度不同。从b值分段的RMSE来看，在500~ 1000 s/mm²时DKI模型的RMSE更小，代表DKI模型的曲线与双指数弥散模型相比更接近于原始数据。在b值取0~ 500 s/mm²和1000~ 3000 s/mm²时，双指数模型的RMSE更小，表示双指数弥散模型的曲线更接近于原始数据。另外，通过编程计算出双指数弥散函数模型和DKI函数模型中参数的值，如表2所示。

       其中，ADC的单位是10^-3 mm²/s ，ffast代表的是快速扩散组分所占的比例。可以看出，ADCf要远大于ADCs，这是由于ADCf代表快速扩散ADC，受到细胞膜及生物大分子的影响较小，扩散较快。

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表1  双指数弥散模型和DKI模型的拟合统计结果
Tab. 1  the statistical results of fitting for biexponential diffusion model and DKI model

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表2  双指数弥散函数模型和DKI函数模型的参数值
Tab. 2  Parameters of the four DWI models

3　讨论

       DWI已经被广泛应用到肿瘤的诊断和分级中^[10]。一般情况下，前列腺的DWI采用的b值是800~ 1000 s/mm²，b值的选择对计算ADC值有很大的影响^[11]。一些研究表明，当DWI采用高b值成像时，将有利于区分前列腺肿瘤和良性组织^[12,13]。然而，当b值较高时，想要获得高信噪比的图像将面临很大的挑战，图像会出现伪影和失真。有研究提出可以利用低b值的弥散图像计算出高b值的弥散图像，从而保证图像的信噪比并且缩短成像时间，将有助于肿瘤的检测^[14,15]。由于单指数弥散模型对弥散加权图像的信号拟合精度不够高，如果利用其公式计算高b值的图像将增大误差，所以，利用更加精确的模型将会避免这种现象。双指数弥散模型和DKI模型不仅在前列腺癌的诊断中得到了广泛的应用，在其他组织也得到了很多的应用^[16]。脑部和颈部的弥散加权成像中，利用DKI模型可以更加精确地拟合信号，并且K与ADC相关度比较低，可以作除ADC外一个额外的参数为诊断提供参考价值^[17]。在乳腺癌检查中，双指数弥散模型可以利用ADC和ffast进行定量的计算，展现肿瘤区域的微环境，从而提高诊断的敏感度^[18]，乳腺肿瘤区域ADC值下降，这归结于快速ADC部分比例下降，慢速ADC值较低且所占比例上升^[19]。

       在本研究中，选取ROI时选取过中央区域不同的位置，也选过一个尽可能大面积的ROI，数据表明信号强度变化不大，且ROI内信号强度的偏差较小，对曲线拟合影响不大，此外，已有研究采用这种选取方法并取得了较好的实验效果^[4,6,7]。

       虽然已有研究证明双指数弥散模型和弥散峰度模型都比单指数弥散模型的拟合精度要高^[4,5,6]，然而，这两个模型中的任意一个模型都不能在所有的b值下有最好的拟合精度。在这次研究中，笔者将正常男性前列腺的多b值成像根据拟合结果分割成了3个b值的分段，在每个分段中只有一个弥散加权模型的拟合效果最好。双指数弥散模型在低b值和高b值分段对DWI的信号拟合更精确，这归结于它反映了低b值时的毛细血管的微循环和高b值时的真正的水分子扩散。而DKI模型更适合在500~ 1000 s/mm²，这刚好与前人的研究结果一致，即当用来计算ADCkurt、K值时，b值最好不要高于1000 s/mm^2[4]。双指数弥散模型中的快速ADC大于慢速ADC，这与水分子在细胞内外间隙受到更小的扩散阻碍和水分子受到细胞膜和细胞其他结构的阻碍降低扩散速度是对应的。DKI模型中的K值虽然没有直接的研究表明其与生物组织结构的直接联系，但是更多的参数将为临床诊断提供更多可靠的参考。研究证实，ADCkurt和K可以用来区分前列腺良性和恶性区域^[20]。双指数弥散模型和DKI模型能够为临床医生的诊断提供更多定量的参数，但是相比于采用单指数弥散模型分析只需要至少两个b值的弥散加权图像，这些参数的计算需要3个或者4个以上b值的DWI图像来支持。随着b值数量的增多，通过利用回归曲线拟合的方法计算出来的模型的参数将会使误差更小。

       本项研究证明，双指数弥散模型和DKI模型对DWI信号的拟合精确度是不同的，在不同b值分段具有不同的最优拟合模型，将两个弥散模型结合起来将提供一种潜在的方法为临床的诊断提供更多的帮助。