乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来我国乳腺癌发病率持续增长，并呈年轻化趋势。MRI在乳腺癌诊断、疗效评估等方面发挥着重要作用。研究报道MRI动态增强扫描(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)诊断乳腺癌灵敏性高达95.5%，但特异性仅为76.7%，而结合扩散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)其特异性提高到83.7%^[1]。DWI是一项快速、非侵袭性的磁共振检测技术，通过测量组织中水分子的扩散运动，反应组织的生物学信息。表观扩散系数(apparent diffuse coefficient，ADC)是DWI的量化指标，其大小受组织微结构的影响。笔者旨在通过对乳腺癌最常见的类型—乳腺浸润性导管癌ADC值的测量，探讨ADC值与浸润性导管癌预后因素的相关性。

1　材料与方法

1.1　临床资料

       搜集2014年7月至2015年3月在我院行乳腺MRI检查患者资料。纳入标准：(1)首次行乳腺MR检查；(2)检查前未行穿刺活检或新辅助化疗等治疗；(3)病灶最大径大于1 cm且呈肿块型强化；(4)手术或穿刺活检病理证实为浸润性导管癌；(5)病变有确切的病理分级及免疫组织化学情况[雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人表皮生长因子受体-2 (human epidermal growth factor 2，HER-2)]；(6) MR图像质量良好可供研究分析。

       共搜集106例(均填写知情同意书)，59例被排除(13例未行手术或穿刺活检；28例为良性病变；5例为其他类型恶性肿瘤；2例非肿块型强化；6例肿瘤最大径小于1 cm；5例因无法配合造成图像质量差)，47例患者纳入研究，均为女性，年龄35~63岁，平均(47.7±7.5)岁。

1.2　仪器与方法

       由1名经验丰富技师操作，采用GE 1.5 T Optix MR扫描仪，8通道乳腺专用相控阵线圈。被检查者俯卧位，双乳自然悬垂于乳腺线圈中，均先行轴面T1WI (TR 596 ms，TE 14.4 ms)、STIR压脂T2WI (TR 3338 ms，TE 59.2 ms)扫描，然后行DWI检查，利用拷贝软件功能使层面与T1WI、T2WI保持一致，最后行轴面及延迟矢状DCE-MRI (TR 5.7 ms，TE 2.7 ms)。DWI使用单次激发平面回波成像(SE-EPI)技术，在x、y、z轴3个方向上施加扩散敏感梯度场，扩散敏感因子b=0、1000 s/mm²，TR 4483 ms，TE 99 ms，层厚5.0 mm，层间隔1.5 mm，FOV 38 cm×38 cm，矩阵160×160，NEX为6。

1.3　图像处理与分析

       由2名不知病理结果的放射科副主任医师一同阅片，协商决定感兴趣区大小、边界。肿瘤大小测量选择动态增强扫描第二期的肿瘤最大径。将数据传输至GE工作(ADW4.6)，经Functool中DWI后处理得到ADC图，ADC=(lnS1/S2)/b2-b1，b1、b2分别为施加的两个扩散敏感因子，b1=0 s/mm²，b2=1000 s/mm²，S1、S2分别为施加扩散敏感梯度场后同一部位的组织信号强度。以平扫、DCE和DWI为参考，感兴趣区(region of interest，ROI)取病灶实性最大部分，避免囊肿及坏死区域，避免腺体及脂肪造成的部分容积效应，对于多个局灶的病变，测量最大病变，如果一个病变在DWI上信号不高，一个与DCE中病灶大小相同的ROI放置于病变区域。测量3次取平均值，结果用均数±标准差表示。

1.4　组织病理学分析

       由2名病理学副主任医师共同阅片，协商确定手术或穿刺活检获得的病变的病理类型、组织学分级、淋巴结有无转移及免疫组化(ER、PR、HER-2)，免疫组织化学染色采用PS法，阳性染色细胞呈棕褐色或棕黄色，ER、PR阳性染色表达于细胞核，HER-2阳性染色表达于细胞膜，将其按阳性细胞数比例分为四个等级，无阳性细胞为"-"，阳性细胞数<25%为"+"，阳性细胞数25%~50%为"++"，阳性细胞数>50%为"+++"，"-""+"为阴性，"++""+++"为阳性。

1.5　统计学分析

       采用SPSS 16.0统计软件对数据进行分析，对病灶长径≤2 cm与>2 cm和淋巴结转移、ER、PR及HER-2阳性与阴性的浸润性导管癌ADC值进行非配对t检验；用Spearman等级相关检验分析ADC值与组织学分级有无相关性。P<0.05为差异有统计学意义。本研究仅3例年龄小于35岁，因此并未对年龄进行分析。

2　结果

       47例纳入本研究的患者经测量所有病变平均ADC值为(0.957±0.151)×10^-3 mm²/s，具体数值见表1。组织学分级与ADC值间存在负相关关系(r=0.876，P=0.000；图1)。病灶>2 cm组平均ADC值低于病灶≤2 cm组，两组间差异有统计学意义。淋巴结转移阳性组平均ADC值低于阴性组，差异有统计学意义。ER表达阳性组平均ADC值低于阴性组。PR表达阳性组平均ADC值低于阴性组。HER-2阳性组平均ADC值(0.932±0.133) ×10^-3 mm²/s低于阴性组(1.000±0.173) ×10^-3 mm²/s，但差异无统计学意义(图2，图3)。

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图1  组织学分级与ADC值间呈负相关关系(r=0.876，P=0.000)
Fig. 1  The ADC values of IDC have inverse correlation with histological grades (r=0.876, P=0.000).

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图2  女，45岁，黑色箭头所示右乳浸润性导管癌Ⅱ级，cT2N0M0，ER (-)、PR (-)、Her-2 (++)。A：DWI b值为1000 s/mm²，病灶呈高信号；B：ADC图，ADC值为1.021×10^-3 mm²/s
图3  女，56岁，白色箭头所示左乳浸润性导管癌Ⅲ级，cT3N2M0，ER (+)、PR (+)、Her-2 (+++)。A：DWIb值为1000 s/mm²，病灶呈高信号；B：ADC图，ADC值为0.828×10^-3 mm²/s
Fig. 2  Female, 45 years old with IDC of the right breast. The clinicopathologic variables were histologic grade Ⅱ, cT2N0M0，ER (-)、PR (-)、Her-2 (++). A: Axial DWI (b value, 1000 s/mm²) shows a high intensity mass. B: Axial ADC map shows the same lesion with low signal intensity. The ADC value within the indicated tumor ROI was 1.021×10^-3 mm²/s.
Fig. 3  Female, 56 years old with IDC of the right breast. The clinicopathologic variables were histologic gradeⅢ, cT3N2M0，ER (+)、PR (+)、Her-2 (+++). A: Axial DWI (b value, 1000 s/mm²) shows a high intensity mass. B: Axial ADC map shows the same lesion with low signal intensity. The ADC value within the indicated tumor ROI was 0.828×10^-3 mm²/s.

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表1  乳腺浸润性导管癌预后各因素间平均ADC值(×10^-3 mm²/s)比较
Tab. 1  Comparison of clinicopathologic variables with mean ADC(×10^-3 mm²/s)

3　讨论

       浸润性导管癌占乳腺癌的65%~80%，研究发现雌、孕激素长期作用于肿瘤表面过度激活ER、PR与乳腺癌的发生关系密切^[2,3]。基于此，针对肿瘤表面相关受体的靶向治疗在乳腺癌治疗中应用得越来越多，且取得了良好效果。研究发现表面相关受体(ER、PR、HER-2)的表达情况可与组织学分级、肿瘤大小、淋巴结转移一同作为评价肿瘤预后的指标^[4,5]。但除了肿瘤大小可以通过影像学估算外，其他指标都需要组织活检或术后病理才能得到证实，这给术前用药及保乳手术疗效评估带来了困难。ADC值作为DWI客观的量化指标，其大小受组织中细胞密度、液体黏度、血液微循环等微环境的影响^[4]，反映了组织的生物学特性，在肿瘤的诊断、治疗及预后评估方面具有重要价值。部分文献已将乳腺浸润性导管癌的ADC值与其预后因素进行了相关性研究，但在某些方面并未得出统一的结论^[6,7]

       肿瘤微环境与肿瘤的良恶性关系密切，研究表明乳腺恶性病变较良性病变及正常腺体具有更低的ADC值^[8,9]。乳腺浸润性导管癌根据细胞核级别、微管形成情况、有丝分裂率在病理上分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。本研究中ADC值与浸润性导管癌组织学分级呈负相关关系，肿瘤级别越高其ADC值越低，这与部分研究的结果相符^[10,11]。级别越高，肿瘤繁殖越旺盛，瘤组织中细胞密度越大，细胞外间隙越少，生物膜结构对水分子扩散限制越明显，导致ADC值越低。肿瘤大小是影响乳腺癌患者预后的重要因素，部分研究认为肿瘤体积越大转移概率越大，预后更差，但部分研究表明特殊类型肿瘤预后差、生存率短与肿瘤大小无关，因此Belli等^[5]认为肿瘤大小是其侵袭性的独立因素。本研究病理类型单一，且因DWI空间分辨率差，Tsushima等^[12]发现小于1 cm的病灶在弥散图中很难检出，排除了小于1 cm的肿瘤，得出病灶>2 cm组平均ADC值低于≤2 cm组。Kuroki-Suzuki等^[13]通过分析乳腺癌T1期和T2~4期间ADC值差异也得出相同的结论，此外还与一些研究研究结果相符^[14,15]。

       腋窝淋巴结转移是影响乳腺癌患者预后生存率的指标，DWI较常规MRI-SE序列在发现淋巴结上优势更明显，陈泉桦等^[16]研究表明ADC值能为乳腺癌淋巴结定性诊断提供重要参考。通过分析淋巴结转移情况与病变的ADC值，笔者认为ADC值更低的乳腺癌可能具有更强的侵袭性和更高的转移潜能，与Belli等^[5]研究相符。但Kamtani等^[17]发现淋巴结转移阳性者病灶ADC值比阴性者高，这可能是因为病灶中含有大量的微小坏死、囊性及纤维化成分在测量ADC值时无法排除造成的，而本实验感兴趣区选取病变的实性部分，并结合平扫、增强扫描尽量避免囊变、坏死区的影响，减少误差。

       目前，对于ER和PR表达阳性的乳腺癌患者，应用内分泌治疗方案，可使患者的远期存活率高于表达阴性的患者。本研究结果ER及PR表达阳性病灶ADC值低于表达阴性者，与一些报道相符^[4,17,18]。ER表达阳性的病灶ADC值更低，可能是因为ER抑制病灶血管生成导致血管灌注减少，也可能与ER阳性肿瘤细胞密度大有关。HER-2是一类原癌基因，乳腺癌HER-2表达阳性时肿瘤生长快、侵袭性增强、复发及转移快，提示患者预后不良。本组病例HER-2阳性组ADC值低于阴性组，但差异无统计学意义，与部分研究结果相符^[17]。但本组病例HER-2阳性率高于HER-2在乳腺癌总体中的阳性率，这可能与本研究的病例数较少、纳入标准严格及病理类型单一有关，有待于进一步研究。

       本研究表明ADC值与浸润性导管癌预后因素间有一定相关性，低ADC值与组织学分级高、病灶大、腋窝淋巴结转移、ER及PR表达阳性存在相关性。至于ADC能否作为乳腺浸润性导管癌非侵袭性的预后评价指标，通过本研究我们发现存在应用前景，但还需要更大数量的样本研究来证实。