缺血性中风是最常见的慢性病之一，具有高发病率和高致残率^[1]。与神经元缺血损伤不同，白质纤维束缺血损伤后具有一定的恢复潜能^[2]。扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是在扩散加权成像基础上，在6~55个线性方向上施加敏感梯度而获取图像，是比较成熟的无创性观察脑白质纤维束的MR成像手段，已广泛用于脑白质纤维束病变的诊断和研究^[3]；并且已被用于评估脑缺血后脑白质纤维束损伤程度以及预测患者梗塞后短期及长期的神经功能恢复情况^[4,5,6,7]。通过DTI定量分析，有研究发现中风患者脑白质纤维束缺血损伤后的恢复、重构程度与患者运动功能的恢复密切相关^[4]。但使用该法评估中风患者缺血脑白质损伤的各项研究在观察目的、指标和时间点上存在较大差异，得到的结果也不尽相同^[4,5,6,7]。因此，笔者拟通过DTI方法来测定和评价急性缺血性中风患者首诊以及临床干预后1、2、3个月末的缺血脑白质纤维束扩散率的变化与神经功能恢复的相关性，以及与患者1年后的运动功能恢复的相关性，以期为临床疗效评估和干预时间窗的制定提供无创性和动态观察的影像学手段。

1　资料与方法

1.1　一般资料

       本研究属前瞻性研究，经本院医学伦理委员会批准。连续收集2011年9月至2013年9月于我院脑病科就诊、经临床首诊为急性缺血性中风患者40例(男∶女=30∶10)，均为右利手。发病时间3天内，平均(1.7±1.0)天。患者年龄范围28~85岁，平均(60.2±14.3)岁。纳入标准：首次症状发作3天内、DWI上显示病灶累及脑白质并且一侧肢体运动功能障碍的脑缺血患者；初次发病；生命体征平稳；无MRI检查禁忌证及影响图像质量的因素，如心脏起搏器植入患者、颅内动脉夹置入术后、假牙、幽闭恐惧症等；获得患者和/或其家属知情同意，对检查过程及注意事项充分了解并签订知情同意书。排除标准：DWI显示为双侧脑梗塞或椎基底动脉系统脑梗塞、首诊或治疗过程中脑出血；溶栓患者；使用甘露醇等脱水剂患者；灶周脑组织明显水肿者；无法配合或耐受该检查者；曾有颅脑外伤或肿瘤史患者；有心理或精神疾病及其他原因所致脑白质病变患者等。所有患者自发病就诊起治疗至生命体征平稳后，进行常规个体化药物对因、对症治疗，防止并发症，辅以必要营养支持，包括控制血糖、血压、调节血脂，防止血小板聚集等。

       参照Jongbloed^[8]推荐方案，每名患者均在首诊、治疗1个月末、2个月末和3个月末行MR常规及DTI扫描，并进行美国国立卫生研究院脑中风量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)评分。1年后行运动力指数(motricity index，MI)随访^[9,10]，并根据MI指数分成恢复良好组(MI=100)和恢复不良组(MI<100)两组，如果随访过程中再发中风，则排除出MI相关统计。

1.2　仪器与方法

       使用Philips 1.5 T Intera Achieva磁共振扫描仪和16通道头颈联合线圈，对40例患者进行扫描。MRI扫描序列：翻转恢复-快速自旋回波横断位T1WI(IR-FSE，TR/TE/TI=1999/10/860 ms，翻转角=100°)；快速自旋回波横断位T2WI(FSE，TR/TE=4000/110 ms)；单次激发平面回波DWI横断位(TR/TE=1000/67 ms，b=0 s/mm²和1000 s/mm²)，单次激发平面回波成像DTI横断位。DTI主要参数包括TR/TE=13360/62 ms，视野=22 cm，层厚/层距=5 mm/0 mm，图像矩阵：128×128，扩散梯度方向数32，b=0 s/mm²和1000 s/mm²，激励次数：1，扫描时间：7 min 47 s。

1.3　图像后处理及数据分析

       将所得扩散张量原始图像传入Philips View Forum (Extended MR Work Space 2.6.3.1)后处理工作站，由1名已从事磁共振神经系统影像诊断12年的医师使用Fiber Tracking软件进行统一标准的图像后处理。计算部分各向异性指数(fractional anisotropy，FA)和表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)。感兴趣区选取标准：根据DWI及T2WI图像上每个层面病灶的大小取感兴趣区：病灶最长径等于或小于1 cm的取1个感兴趣区，最长径在1~2 cm之间的取2个感兴趣区，最长径等于或大于2 cm的取3个感兴趣区(图1,图2,图3)；同时在对侧镜像脑白质取对照区。感兴趣区及对照区的大小均为一个像素值。根据每个层面病灶感兴趣区和对照区获得FA值和ADC值分别计算FA比值(rFA)和ADC比值(rADC)，并取平均值。计算梗塞体积：于PACS(东软，中国)上先参考DWI图像，再于T2WI序列梗塞病灶每个层面上沿病灶边缘手工划取得到面积(图4,图5)，乘以6 mm [层厚(5 mm)加层间距(1 mm)]，得到每层的体积，最后病灶各层面体积值相加得到总体积。

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图1~3  FA彩图与T2WI融合图像显示脑缺血白质纤维束感兴趣区的选择。图1：示病灶最长径等于或小于1 cm；图2：示病灶最长径大于1 cm、小于2 cm；图3：示病灶最长径等于或大于2 cm
图4~5  连续层面梗塞病灶面积测量，再换算成体积
图6~9  29岁，男性，右侧放射冠急性脑梗塞，首诊、1个月末、2个月末及3个月末DWI、ADC及FA图
Fig. 1—3  ROIs on the fusion image of FA color map and T2WI. Fig.1 longest diameter ≤1 cm; Fig.2 1 cm<longest diameter<2 cm; Fig.3 longest diameter≥3 cm.
Fig. 4—5  The infarction area was measured on the successive slices, and then volume conversion was done.
Fig. 6—9  M, 29y, acute infarction in the right corona radiate. Fig.6 DWI, ADC and FA map in the onset; Fig.7 DWI, ADC and FA map one month from the onset; Fig.8 DWI, ADC and FA map two months from the onset; Fig.9 DWI, ADC and FA map three months from the onset.

1.4　统计学方法

       使用Excel 2013和SPSS 18软件记录与整理数据，并进行统计学分析。使用重复因素方差分析和Lsd-t检验比较首诊、治疗后1个月末、2个月末和3个月末rFA、rADC和梗塞体积有无统计学差异；使用Pearson相关分析观察各时间点rFA、rADC和梗塞体积与患者NIHSS评分之间的相关性；首诊中风1年后MI随访的运动功能恢复良好和恢复不良的患者，通过多元线性回归分析于各时间点分析rFA和rADC与运动功能恢复是否相关；ROC曲线分析用于评估各时间点rFA和rADC判断运动功能恢复的准确性。置信水平为95%。

2　结果

       首诊40例急性缺血性脑白质损伤并有运动功能障碍患者[左侧18例，右侧22例；首诊MI范围1~96.5分，±s：(70.3±28.6)分]中，梗塞累及多处脑白质8例，放射冠17例，内囊5例，胼胝体1例，上纵束2例，脑干皮质脊髓束4例，大脑脚、外囊和丘脑辐射各1例。首诊急性期梗塞灶DWI为高信号，FA及ADC为低信号；1个月末梗塞灶DWI为低或稍高、低混杂信号，FA为低信号，ADC为高或高、稍低混杂信号；2个月末和3个月末梗塞灶DWI及FA为低信号，ADC为高信号，病灶范围随时间推移而逐渐减小(图6,图7,图8,图9)。

       40例患者于各个时间点rFA(FA值病灶/镜像侧)、rADC(ADC值病灶/镜像侧)和梗塞体积的统计结果见表1。

       重复因素方差分析显示rFA和rADC于首诊、1个月末、2个月末、3个月末各时间点具显著统计学差异(F=13.84，P=0.00和F=64.57，P=0.00)。LSD-t检验显示首诊分别与1个月末、2个月末、3个月末的rFA均显著不同(P=0.00)，首诊最高；首诊分别与1个月末、2个月末、3个月末的rADC以及1个月末与2个月末、3个月末的rADC显著不同(P=0.00)，首诊最低，后逐渐增高。梗塞体积于首诊、1个月末、2个月末、3个月末各时间点具显著统计学差异(F=37.41，P=0.00)。首诊分别与2个月末、3个月末的梗塞体积以及1个月末与3个月末的梗塞体积显著不同(P=0.00)，首诊最大，后逐渐减小。

       首诊和1个月末rFA与NIHSS评分显著负相关(r=-0.59，t=-4.59，P=0.00和r=-0.34，t=-2.27，P=0.02)，rFA越低，NIHSS评分越高；首诊rADC与NIHSS评分显著负相关(r=-0.44，t=-3.04，P=0.00)，1个月末、2个月末、3个月末rADC与NIHSS评分显著正相关(r=0.28，t=1.83，P=0.04；r=0.39，t=2.69，P=0.00；r=0.63，t=4.99，P=0.00)；梗塞体积于1个月末、2个月末、3个月末与NIHSS评分显著正相关(r=0.40，t=2.73，P=0.01；r=0.44，t=3.05，P=0.00；r=0.32，t=2.13，P=0.04)，梗塞体积越大，NIHSS分值越高，见表2。

       1年后随访到的32例运动功能障碍患者，梗塞累及多处脑白质8例，放射冠17例，内囊后肢2例，胼胝体1例，脑干皮质脊髓束3例，外囊1例。患者一般临床资料见表3。

       32名患者1年后MI范围为：24.5~100分，±s：(88.5±18.0)分；低于100分的梗塞累及部位为多处累及7例，累及放射冠4例，脑干1例，内囊后肢1例。多元线性回归分析显示急性缺血性脑白质损伤恢复良好患者首诊rFA和3个月末rADC与MI有显著相关性(t=2.95，P=0.00和t=2.75，P=0.01)。缺血脑白质纤维束损伤患者不同MI组首诊rFA和治疗后3个月末rADC之间差异见图10,图11。图12,图13为ROC曲线分析显示首诊rFA峰下面积0.802，治疗后3个月末rADC峰下面积0.905，后者判断准确率更高。

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图10~11  不同MI组缺血脑白质损伤患者首诊rFA(图10)和治疗后3个月末rADC(图11)的组间差异(恢复不良：MI<100，恢复良好：MI=100)
图12~13  缺血脑白质损伤患者首诊rFA(图12)和3个月末rADC(图13)ROC曲线(首诊rFA峰下面积0.802，治疗后3个月末rADC峰下面积0.905)
Fig.10—11  The difference between two MI groupsof the onset rFA and the three months rADC of the ischemic white matter (motor deficit: MI<100; no motor deficit: MI=100).
Fig.12—13  ROC curves of the onset rFA (AUC 0.802) and the three months rADC (AUC 0.905) of the ischemic white matter of the acute stroke patients.

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表1  急性缺血性脑白质损伤患者于各个时间点rFA、rADC和梗塞体积的统计结果(n=40)
Tab. 1  rFA, rADC and infarction volume results of ischemic white matter (n=40)

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表2  首诊、治疗1个月末、2个月末和3个月末NIHSS评分与rFA、rADC和梗塞体积之间的相关性(n=40)
Tab. 2  The correlation between rFA, rADC and infarction volume of the ischemic white matter and NIHSS of stroke patients (n=40)

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表3  32例运动功能障碍患者随访一般临床资料统计结果(±s)
Tab. 3  The clinical data of the thirty-two stroke patients with motor disorder (±s)

3　讨论

       DTI是一种在DWI基础上发展起来的、主要用于研究中枢神经系统疾病和脑白质纤维束病变的磁共振方法，为研究白质纤维束的较为有效、成熟的MRI技术手段。ADC是DTI的常用参数之一，可以在细胞水平提供活体组织相关的微结构信息，反映水分子扩散阻力和扩散程度整体情况，与水分子扩散方向无关^[3]。对于人大脑白质纤维束，ADC值可能与纤维束轴突以及其髓鞘结构的完整性有关。当各种原因造成轴突和/或髓鞘损伤时，水分子在白质纤维束垂直方向扩散失去限制而运动自由，从而导致ADC值增高^{[3,11,12,13,14,15,16]}。FA为各向异性和各向同性之比，范围为0~1，自由水为0。在正常人大脑白质纤维束中，水分子扩散运动因纤维束的纵向结构呈各向异性，纤维束排列越紧密，FA值越高。如脑梗死、出血、外伤、肿瘤等诸多原因可直接或间接引起水分子在大脑白质纤维束中扩散方向上丧失，即纤维束的纵向结构遭到破坏，包括纤维束中断和分离、轴索纤维结构紊乱以及排列的有序性的丧失、髓鞘的连续性中断和水肿，从而导致FA值不同程度下降^{[3,4,11,12,13,14,15,16]}。脑白质缺血性损伤患者发病后往往以一侧肢体偏瘫为主要表现，生活无法自理，严重影响生活质量。然而，与神经元的缺血性损伤不同，脑白质缺血后具有较强的再生能力，缺血时间较短或程度较轻的脑白质有较好的恢复潜能。Back等^[2]研究发现，室管膜周围存在少突胶质细胞的前体细胞，缺血、缺氧情况中，在一定条件下可以增殖、分化并迁移至损伤区域起修复作用。

       因此，DTI可用于中风患者脑白质缺血损伤及干预后扩散率变化情况的评估。Rüber T等^[5]运用DTI方法研究发现梗塞慢性期患者同侧锥体束和交替运动纤维的FA值较正常组减低。与本研究治疗后1、2、3个月末rFA小于1之结果相仿。本研究同时发现首诊和1个月末的rFA与患者NIHSS评分(神经功能情况)显著负相关，rFA越低，NIHSS评分越高，患者神经功能愈差；根据相关系数，两者之间为中度相关和弱相关(表1、表2)，因此FA或可作为无创性评估患者脑中风后急性期神经功能影像学观察指标，但对结果评价需谨慎。Koyama T等^[7]研究发现放射冠梗塞后14~18 d患者桥脑的FA值可用于预测1个月后患者的预后情况。Puig等^[4]研究指出梗塞后30 d病灶所在的皮质脊髓束桥脑区域rFA可用于预判中风2年后患者运动功能的恢复情况。本研究与上述2项研究侧重点不同，测量病灶感兴趣区为常规MR DWI上显示为信号异常区域的DTI参数，主要是因为笔者认为病灶区域的脑白质重构程度与患者愈后直接相关。此外为了避免病灶部分容积效应和病灶周围交叉纤维束，笔者根据病灶横截面大小在病灶各个层面中央取感兴趣^[13,17](图1,图2,图3)。与Puig等^[4]研究结果不同，笔者发现仅首诊病灶区rFA或可以预测患者运动功能恢复情况，而1个月末、2月个末及3个月末的rFA均无法判断。除了上述提到的感兴趣区的选择不同以外，分析原因还可能有二：其一，Puig等研究的患者为12 h内发病的患者，而本研究收集的是症状发生后3 d内的患者；其二，Puig等研究随访时间为2年，而笔者参考Shen等脑梗塞预后研究，对患者运动功能随访为中风后1年^[10]。鉴于Guo等^[18]研究提示脑梗塞后128 h内不同时间点的DTI参数包括FA和ADC差异较大，而本研究纳入患者均为3 d (72 h)内的急性患者，因此对于首诊DTI、尤其是首诊rFA与缺血性中风患者1年后运动功能预后相关的结果解释需谨慎。Kalinosky BT等^[6]研究发现平均扩散率与慢性中风恢复期患者的上肢运动功能情况中度相关，而FA值则相关程度不大。本研究虽然未行患者中风1年时的DTI检查，但笔者研究发现在中风初期rADC就可用于显示缺血脑白质的异常改变，首诊rADC最低，后1~3个月逐渐增高，并且于各个检查时间点rADC与NIHSS评分均相关(表1、表2)，因此，rADC或可用于评估缺血后脑白质损伤和评价患者神经功能的恢复情况。此外，rADC还可用于判断患者运动功能预后，3个月末rADC准确率最高(图13)，这除了为临床随访提供比较敏感的影像学指标外，还为临床康复干预时间窗提供了一定的依据。此外，鉴于本研究结果显示1、2、3个月末的rFA对于运动功能恢复均无法判断，因此对于不能耐受DTI长时间扫描的患者，或可采用时间相对较短的DWI进行随访复查。最后，由于入组患者均是脑白质纤维束梗塞患者，因此，梗塞体积、rFA和rADC均是缺血纤维束恢复情况的定量分析指标。研究显示，40例患者梗塞体积在治疗过程中与神经功能恢复相关，梗死体积越大，神经功能恢复越差，反之亦然，并除治疗后1个月末外，于各个时间点与NIHSS评分轻度相关(表1、表2)。上述结果提示梗塞体积、rFA与rADC均可以用于评估脑白质纤维束缺血损伤后的变化情况。

       本研究有一定的局限性。首先，本研究纳入首诊发病3 d内的患者进行第一次MR及DTI检查，有研究提示脑梗塞后128 h内不同时间窗的DTI参数包括FA和ADC差异较大^[18]，因此对首诊DTI的结果解释需谨慎，今后研究需在时间节点上进一步细分。其次，梗塞后锥体束Wallerian变性对运动功能恢复也起一定阻碍作用。有研究指出梗死面积越大，越会影响到锥体束的营养供应，Wallerian变性情况也越严重，此外Wallerian变性还与梗塞部位有关，与额颞顶叶及放射冠关系密切，与枕叶关系最小^[19]。由于样本量原因，本研究在1年后随访时没有排除Wallerian变性对于本研究结果的影响，后续梗塞累及锥体束导致Wallerian变性相关随访研究正在进行中。再次，梗塞部位与运动功能恢复也有关系，32例随访MI患者中评分低于100的13例患者中梗塞累及部位为多处7例、放射冠4例、脑干1例、内囊后肢1例，而病变位于胼胝体、外囊的患者恢复情况较好，后种情况在本研究32名MI随访患者中占6%，影响较低。此外，进一步多元回归分析显示梗塞体积对NIHSS评分影响最大(数据未列出)，因此，随着今后病例数的增加，不但需要针对某一特定部位梗塞进一步研究，还需要尽可能减小梗塞体积对神经功能评价的影响。最后，虽然在研究中已经排除溶栓治疗患者、治疗过程中脑出血患者、明显灶周水肿患者及再中风患者和治疗过程中使用甘露醇等脱水剂患者，但由于本身脑梗塞疾病的变化多样性和治疗的多样化，可能对结果产生一定的干扰。

       总之，DTI技术显示急性中风患者缺血脑白质干预后的扩散率变化与神经功能的恢复有一定相关性，治疗后3个月末ADC值可用于预测患者运动功能的恢复情况。