近年来，随着磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技术的提高及广泛应用,其图像质量随之提高，成为评估肿瘤病变的常规检查方法。T1加权磁共振动态增强(dynamic contrast-enhanced MR imaging，DCE-MRI)的出现成为反映病变组织在时间及空间上的异质性的强有力工具。通过一些半定量或全定量参数的测量方法，无创地评价组织的血流动力学改变、内部微环境变化等一系列功能信息^[1]。DCE-MRI可以无创性的评估正常卵巢及卵巢病变的强化行为及血流动力学特点。对于鉴别正常与异常卵巢，特别是早期恶变的组织有重要的临床价值。目前国内外已将定量DCE-MRI应用于乳腺、颅脑、前列腺、宫颈等部位的疾病诊断当中^[2,3,4,5]，但采用定量DCE-MRI研究卵巢肿瘤的报道较少。本研究通过对32个病理证实的正常卵巢及卵巢良、恶性肿瘤的时间强度曲线(time intensity curve，TIC)及MR灌注参数值进行分析，旨在探讨DCE-MRI在卵巢肿瘤中的应用价值。

1　材料与方法

1.1　材料来源

       回顾性分析2013年1月至2014年6月在广州市第一人民医院就诊患者的相关资料，因怀疑卵巢病变来该院MRI室行检查的患者。纳入标准：(1)病理细胞学确诊的患者；(2)初诊未经过治疗；(3)有完整常规MR扫描及T1加权动态增强扫描。排除标准：(1)未做DCE-MRI检查或因多动/较明显肠道蠕动导致图像运动较明显而后处理图像匹配不良的病例；(2)随访没有最终病理结果。

1.2　磁共振检查技术

       采用SIEMENS 3.0 T磁共振扫描仪，常规扫描序列有：轴位T1WI(FOV：230 mm，层厚4 mm，TR=700 ms，TE=11 ms，层数24)、T2WI轴位(FOV：230 mm，层厚4 mm，TR=5000 ms，TE=93 ms)、矢状位T2WI(FOV：240 mm，层厚4 mm，TR=4500 ms，TE=85 ms)。DCE-MRI扫描序列如下：注射对比剂前行校正T1 VIBE横断位扫描(FOV：260 mm×260 mm，层厚：3.6 mm，TR=5.08 ms，TE=1.74 ms，平均次数8次，矩阵138×192，体素1.9 mm×1.4 mm×3.6 mm，层厚3.6 mm，层间距3.6 mm×20%，反转角2°、15°)，定量动态增强扫描参数：翻转角15°，TR=4.24 ms，TE=1.66 ms，矩阵138×192，体素1.9 mm×1.4 mm×3.6 mm，层厚3.6 mm，采集次数35次，扫描时间共5分31秒。检查前用静脉留置针建立静脉通道，对比剂采用钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)注射液(商品名：马根维显Magnevist)，批号：J20130086，469.01 mg/ml，分子量：938.00 (拜耳医药保健有限公司广州分公司)20 ml，高压注射器以3 ml/s速率注射，后以20 ml生理盐水助推。

1.3　图像处理及分析

1.3.1　绘制半定量TIC曲线

       扫描结束后将平扫及动态增强数据导入工作站。随后分步骤进行运动校正、图像匹配、选择病变感兴趣区(range of interest，ROI)。将每位受试者的TIC曲线通过Tissue 4D软件进行拟合，采用Thomassin-Naggara I等人提出的TIC曲线分型方法进行分析^[2]。I型为缓慢上升型，II型为平台型，III型为流出型。

1.3.2　灌注数据后处理

       Tissue 4D软件，采用Tofts双室药代模型，进行DCE-MRI数据的定量分析。得到定量参数：(1)容量转运常数(volume transfer constant，K^trans)：对比剂从血管内扩散到血管外的速度常数，单位为min^-1；(2)速率常数(reverse volume transfer constant，Kep)：组织间对比剂扩散重新回到血管内的速度常数，单位为min^-1；(3)血管外细胞外间隙容积比(the extravascular extracellular space EES volume per unit volume of tissue，Ve)：每单位体积组织血管外细胞外间隙的大小；三者满足如下关系：Kep=K^trans/Ve。

1.3.3　容积ROI选取及基本要求

       选取组织最大层面作为中心层面，包括其上下层面至少3层作为感兴趣区层面，避开组织周围血管，选取尽可能包含病灶的容积ROI。

1.4　统计学方法

       采用SPSS 17.0统计学软件。评价不同类型TIC曲线在良、恶性组间是否存在差异采用行x列表的卡方检验，并采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)分析，判断TIC曲线鉴别良、恶性病变的能力。各灌注参数值取均值，计量资料以±s表示，对良、恶性病变组的动态增强灌注参数值K^trans、Kep、Ve值进行正态分布及Levene方差齐性检验。符合正态分布及方差齐性者行两独立样本t检验(independent-samples T Test)，检验水准α=0.05。

2　结果

2.1　病理结果

       32例肿瘤中恶性肿瘤17例，良性肿瘤15例。恶性肿瘤中包括卵巢癌9例、转移瘤6例、淋巴瘤2例。15例良性病例中包括卵巢囊腺瘤5例、正常卵巢8例及卵巢囊肿2例。

2.2　良、恶性组TIC曲线类型(表1)

       在该组病例中，良性组全部表现为I型曲线(图1A)；恶性组中以II型曲线(71%)为主(图2A)。采用行x列表的卡方检验，得出不同类型的TIC曲线在良、恶性组之间具有显著统计学差异(P<0.05)。若以I型曲线作为诊断良性病变的标准，II型曲线作为诊断恶性病变的标准，绘制ROC曲线并得出曲线下面积为0.856。说明TIC曲线对卵巢肿瘤的良恶性具有较高的鉴别诊断能力。

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图1  双侧正常卵巢，感兴趣区放置在右侧卵巢肿块，TIC曲线(A)表现为I型曲线，即缓慢上升型曲线；B~D表示灌注参数伪彩图，K^trans(B)、Kep(C)、Ve(D)，在伪彩图上红色区域代表高的灌注参数值，蓝色区域代表低灌注参数值
图2  双侧卵巢低分化乳头状浆液性囊腺癌，感兴趣区放置在左侧卵巢肿块，TIC曲线(A)表现为II型曲线，即平台型曲线；B~D表示灌注参数伪彩图，K^trans(B)、Kep(C)、Ve(D)，在伪彩图上红色区域代表高的灌注参数值，蓝色区域代表低灌注参数值
Fig.1  Bilateral normal ovaries, ROI was placed right ovary, TIC tape (A) was Tape I which was steady enhancement; B—D were color maps of perfusion parameters, K^trans(B), Kep(C), Ve(D). In the color maps, the red area represented high perfusion parameter values, the blue area represented low perfusion parameter values.
Fig.2  Poorly differentiated papillary serous cystadenocarcinoma of bilateral ovaries, ROI was placed left ovarian tumor, TIC tape (A) was Tape II which was plateau of signal intensity; B—D were color maps of perfusion parameters, K^trans(B), Kep(C), Ve(D). In the color maps, the red area represented high perfusion parameter values, the blue area represented low perfusion parameter values.

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表1  良、恶性组TIC曲线类型的分布
Tab.1  Distribution of TIC types between benign and malignant groups

2.3　良、恶性组灌注参数值(图1B,图1C,图1D及图2B,图2C,图2D)及统计分析结果(表2)

       从表2中得出恶性组平均K^trans值比良性组高，且参数比较具有统计学意义(P<0.05)。Kep及Ve在两组间比较无统计学差异(P=0.218、0.821)。

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表2  良、恶性病变灌注参数值统计结果
Tab.2  Result of perfusion parameter values of benign and malignant groups

3　讨论

       卵巢癌居女性生殖系统恶性肿瘤的第2位，缺乏有效的早期检出方法，发现时较晚且预后差。影响卵巢癌预后的3个主要因素包括分期、肿瘤组织学分型和术后残存情况等^[3]。研究发现I期卵巢癌患者5年生存率可达80%，而IV期则降为8%^[4]。所以对卵巢病变组织恶变的早期发现意义重大，对患者的预后有重要价值。传统MRI在卵巢癌诊断及分期中起着十分重要的作用，但传统MRI检查主要集中在形态学方面的诊断，缺乏对肿瘤组织的强化过程及对肿瘤血管功能的评估。而DCE-MRI能描绘出对比剂流入及流出过程的动力学特点和组织血管特点，运用血流动力学模型评价组织的血流灌注和血管通透性，在形态学变化之前发现组织的微环境变化，从而为疾病的早期诊断提供重要依据^[5]。

3.1　卵巢良、恶性病变的TIC曲线特点

       DCE-MRI获取的连续图像可通过TIC曲线反映组织的动态强化行为，对病变进行半定量分析。TIC曲线最早是由Kuhl等人^[6]对乳腺病变进行分析研究，并根据曲线的形状分为3种主要类型：持续上升型(I型)：早期快速强化后仍稳定强化或缓慢强化；平台型(II型)：早期快速强化后出现平台期；廓清型(III型)：早期快速强化后信号随即下降。国外Thomassin-Naggara I等人^[2]则以子宫肌层强化曲线形态为参照，对卵巢肿瘤的TIC类型分型：I型曲线为缓慢上升型，提示良性病变；II型曲线为上升-平台型，最大强化峰值低于子宫肌层，提示交界性病变；III型曲线为流出型，最大强化峰值高于子宫肌层，提示恶性病变。现国内外的研究通常采用Kuhl及Thomassin-Naggara等人的分类方法，故笔者的研究亦采用类似方法。多数研究认为I型曲线为良性肿瘤的特征曲线，而II型及III型曲线是恶性肿瘤的特征性曲线^[6,7,8]。本研究结果显示良性组TIC曲线100%表现为I型曲线。而卵巢恶性肿瘤中，各类型曲线所占比例分别为I型5%、I型71%、III型24%。笔者的研究得出良、恶性组的TIC曲线形态有显著性差异(P<0.05)，I型曲线诊断良性病变的价值较大，与文献报道一致。研究发现II型曲线在恶性组中所占比例最大(71%)，这一结果与部分文献得出的恶性肿瘤多表现为III型曲线的结果相违背^[6]。但与Hansford BG等人^[9]研究得出前列腺癌的TIC曲线多表现为II型曲线的结果相一致。所以笔者认为II型曲线及III型曲线在恶性肿瘤鉴别诊断中的意义仍需进行进一步研究。

3.2　不同性质卵巢肿瘤Ktrans值、Kep值及Ve值比较及应用价值

       DCE-MRI的另一方面的应用是通过对比剂药代动力学模型对数据进行数学处理，得出定量参数。目前最常用的药代动力学模型为Tofts等人提出的血流双室动力学模型^[10]。该模型能够提供关于组织血流灌注的参数，包括K^trans、Kep、Ve等。其中灌注参数K^trans值是描述肿瘤内毛细血管通透性最重要最常用的参数。K^trans值与每单位体积组织的血流量、血容量、血管内皮细胞表面积大小及毛细血管通透性等因素密切相关。血管内血浆对比剂分子能够渗漏到血管外细胞外间隙与K^trans值能够测量是密切相关的。K^trans值高时，表示血流高灌注量和高渗透性，反之则低^[11]。肿瘤血管是肿瘤生长的基础，Folkma^[12]首次研究提出肿瘤生长依赖于血管生成的学说。恶性肿瘤生长大量肿瘤新生血管，以满足其快速增殖、侵犯及转移的需要。这些分化不成熟的肿瘤新生血管壁比正常血管壁渗透性高，所以低分子对比剂易透过不成熟肿瘤血管壁进入EES。宋媛等人^[13]的动物实验研究将DCE-MRI得出的定量参数与免疫组化结果做相关性分析，得出DCE-MRI定量参数可作为影像生物标记物，无创性的评价肿瘤血管生成情况。目前定量DCE-MRI测量组织灌注成为研究热点，已应用在乳腺、颅脑、前列腺、宫颈等多部位肿瘤评估当中^{[7, 11, 14,15,16,17]}。多数研究结果认为恶性组织与良性组织相比较，具有更高K^trans值。Thomassin Naggara等人^[6]的研究认为附件区恶性肿瘤比良性肿瘤具有更高的血流量、血容量。笔者的研究结果表明卵巢病变恶性组的K^trans值明显高于良性组(P<0.05)，与多数文献的研究结果一致^{[7, 11, 14, 17]}，也与以往对于卵巢肿瘤血管生成的研究结果一致^[18,19,20]，说明了K^trans值能够很好地反映卵巢肿瘤组织血流灌注情况及血管通透性，进而提示其性质，对卵巢肿瘤进行鉴别诊断。但笔者的研究结果得出Kep及Ve值在良、恶性组间无统计学差异。对于Kep及Ve值的临床意义各研究所得出的结果出入较大，故在肿瘤鉴别中的价值尚需进一步探讨。