血管周围间隙(Virchow-Robin spaces，VRS)是软脑膜细胞与脑内血管围成的将脑实质与脑血管分开的一个潜在性腔隙。VRS内含组织间液，含有小胶质细胞等免疫细胞，可在局部发挥免疫调节作用^[1]。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种以记忆力障碍和定向力障碍为表现特征的退行性疾病，严重影响患者的生存质量，研究表明AD早期的发病机制可能与β-淀粉样蛋白清除障碍而异常沉积在VRS所致的慢性炎症有关^[2]，但缺乏AD患者VRS的MRI影像表现的研究。因此，笔者通过对AD组和健康对照组VRS影像特征的比较分析，探讨VRS影像表现与AD的相关性。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       (1) AD组：2011年6月至2015年2月于我院神经内科或康复科住院的70例AD患者，男41例，女29例，年龄40~90岁，平均(76.2±7.3)岁。AD组纳入标准：依据2011版美国国立神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆及相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)标准(修订版)^[3]，经简易智能状态检查量表(MMSE)评分10~24分，1名以上神经内科或康复科医师诊断确诊为AD。(2)对照组：62例于同时期、同地区在该院体检的年龄、性别及受教育程度相匹配的正常人，男35例，女27例，年龄38~90岁，平均(74.4±8.2)岁。所有受试对象排除标准：MRI检查禁忌，MRI检查发现颅内占位性病变、颅脑外伤、血管性痴呆和其他可能影响认知功能的疾病。本实验经医院伦理委员会批准，所有受试对象知情同意。

1.2　成像设备及参数

       采用GE Signa HDxt 3.0 T磁共振八通道头部线圈扫描：轴面T1WI-FLAIR (TE 24.0 ms，TR 1750.0 ms，激励次数1，FOV 24.0 cm×24.0 cm，矩阵320×224，层厚5 mm，间隔1.5 mm)，轴面T2WI (TE 120.0 ms，TR 2020.0 ms，激励次数1，FOV 24.0 cm×24.0 cm，激励次数1，矩阵384×256，层厚5 mm，间隔1.5 mm)，轴面T2WI-FLAIR (TE 120.0 ms，TR 6500.0 ms，激励次数1，FOV 24.0 cm×24.0 cm，矩阵320×224，层厚5 mm，间隔1.5 mm)。应用GE AW 4.5工作站统计中脑、基底节区、岛叶深部白质、半卵圆中心VRS的数目并测量其直径大小。

1.3　VRS的确定标准

       符合以下标准即确定为VRS^[4]：MRI图像上信号强度稍高于脑脊液或与脑脊液相似；边界清晰且与穿通血管的走行一致；根据成像层面不同，呈圆形、椭圆形或线形；增强无强化；无占位效应。在GE AW 4.5显示器将图像放大3倍，圆形、椭圆形VRS测量其最大径，线形VRS测量其短轴的最大径线，由2名工作5年以上的神经影像高级职称医师分别阅片并测量中脑、基底节区、岛叶深部白质、半卵圆中心VRS直径、数目，有异议则协商决定，意见无法统一的予以剔除。2周后从132名受试对象随机抽取65名进行重复测量，统计值取两次测量的平均值。

1.4　统计学分析

       应用SPSS 17.0统计软件分别对AD组及对照组VRS的常见部位、数目和直径进行统计分析。计量资料数据用均数±标准差表示，组间及组内比较采用单因素方差分析。计数资料采用例数(构成比)表示，组间比较采用χ²检验。相关性分析采用多因素线性回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　AD组中脑、基底节区、岛叶深部白质、半卵圆中心VRS发生率的比较

       AD组70例VRS分布特点见表1。AD组70例脑内共发现258个VRS，最常见于基底节区(58.8%)(图1A)，其次为半卵圆中心(20.9%)(图1B)，中脑(图1C)及岛叶深部白质(图1D)则较少见。

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图1  AD组基底节区(A)、半卵圆中心(B)、中脑(C)、岛叶深部白质(D) VRS在T2WI-FLAIR的影像表现
Fig. 1  Examples of VRS on basal ganglia (A), centrum semiovale (B), midbrain (C) and deep insular white matter (D) in AD

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表1  AD组70例脑内VRS分布特点
Tab. 1  Distributions of VRS in 70 cases

2.2　AD组与对照组VRS检出率的比较

       AD组VRS检出率(49.1%，34/70)高于对照组(24.2%，15/62)，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.3　AD组与对照组VRS数目的比较

       AD组VRS的数目[(4.1±2.2)个/例]多于对照组[(2.4±1.9)个/例]，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.4　AD组与对照组VRS直径的比较

       AD组VRS的直径[(2.8±1.2) mm]大于对照组[(1.8±0.5) mm]，差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.5　VRS数目、直径测量结果的可靠性

       2名测量者间的差异无统计学意义(P>0.05)。2周后重复测量，VRS数目的检测结果可靠(r=0.802，95%CI：0.982~0.997)，直径的检测结果可靠(r=0.992，95%CI：0.984~0.999)。

2.6　VRS相关因素分析

       多元线性回归分析显示对照组VRS数目、直径均与年龄呈正相关(r1=0.802，r2=0.902，P<0.05)(图2，图3)。AD组VRS的数目、直径与年龄之间无相关性(P>0.05)。

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图2  对照组VRS数目(N)与年龄(Age)的相关性
图3  对照组VRS直径(D)与年龄(Age)的相关性
Fig. 2  The correlation between Age and VRS number (N) in control group.
Fig. 3  The correlation between Age and VRS diameter (D) in control group

3　讨论

3.1　VRS的病理基础及功能

       VRS是软脑膜细胞与血管间围成的一个含有脑间质液的腔隙，它作为颅内小血管疾病的表现和疾病严重程度的炎症反应标志已引起临床的重视。VRS扩大可见于颅脑炎症性或外伤性疾病，如脑炎，脑膜炎，轻度外伤性脑损伤等。VRS扩大的可能原因有血管壁通透性增高、脑萎缩、VRS纤维化或闭塞、先天性血管发育异常、脑脊液循环或淋巴引流通路阻塞等^[5]。VRS扩大的患者，一般无明显临床症状或体征，但多发VRS扩大或巨大VRS偶尔可出现以下症状或体征：头痛、头晕、认知障碍、注意力不集中、视力变化、平衡失常、癫痫等^[6]，这说明VRS可能和AD认知功能障碍的严重程度有关，需要进一步的研究证实。

3.2　VRS影像表现与AD发病机制的相关性

       在AD病程进展中，脑内星形胶质细胞扮演清道夫的角色，通过对细胞外β-淀粉样蛋白吞噬和摄取进行降解和清除，当星形胶质细胞介导的β-淀粉样蛋白降解受阻，则积聚于VRS中引起扩大，这与AD早期发病有关^[7]，因此AD患者中更易见到扩大的VRS，这就解释了本文中AD组VRS较健康对照组更常见的原因。本组的测量结果亦表明AD组VRS的直径较健康对照组更大，这与Chen等^[8]的研究结果一致。关于AD发病机制的动物试验和转基因小鼠模型的研究结果表明，异常沉积的β-淀粉样蛋白可能是AD病程中炎症反应的激发因子，将急性炎症通过持续激活炎症修复转变为慢性持续性的炎症损伤^[9]，从而加重了AD的临床症状。文献表明AD患者更易观察到VRS，VRS的部位与严重程度和年龄、认知功能减退及脑萎缩有关^[10]。此外，本组结果也表明AD患者脑内任何区域的VRS都较健康对照组多，出现这种现象的机制尚不清楚，可能是受AD相关的血管危险因素的影响。

3.3　VRS影像表现与AD病理变化的相关性

       VRS是脑内微血管炎症反应的标志，与脑内小血管疾病密切相关，而许多小血管疾病的危险因素也是AD的危险因素，如果VRS扩大的严重程度能作为脑小血管疾病损害的独立特征，那么VRS扩大的严重程度也应当与AD的严重程度相关^[11]。AD的组织病理学改变为老年斑、细胞内神经纤维缠结以及神经元缺失，而老年斑为细胞外β-淀粉样蛋白沉积所致^[12]。脑内淋巴液、脑间质液及脑脊液可通过VRS引流，脑内大溶质，如β-淀粉样蛋白，引流入颈部淋巴结，而不能被引流的β-淀粉样蛋白则积聚于VRS中，引起VRS扩大^[13]。AD病程的进展可能与多个因素有关，如与年龄相关的血管紧张度增加，这可能解释了AD组较健康对照组出现更多更大VRS的原因。多元线性回归分析显示对照组VRS数目、大小与年龄呈正相关，这说明脑老化是VRS扩大的相关因素^[14]。文献研究亦表明颅脑MRI影像上，AD组VRS多见于基底节区，与本组结果一致，这可用来鉴别AD与血管性痴呆^[15]。

       Nakada等^[16]的研究表明AD组MRI显示脑内VRS扩大明显多于轻度认知障碍组和正常对照组，与本文的结果一致。高场强MRI对软组织分辨力较高且不易受外界因素的干扰，在清晰显示脑内微观解剖结构方面越来越受到重视^[17]，文献中小鼠AD模型的研究显示高场强MRI在显示小鼠脑部β-淀粉样斑块方面有优势^[18]，因此，高场强MRI也可能在AD的早期诊断中发挥重要的作用^[19]，但是如何更好的在MRI上显示β-淀粉样斑块，以及如何降低高场强MRI对人体的不利影响，将是今后研究的方向。

3.4　小结

       VRS的存在可以影响AD的临床特征，加重AD的病程进展以及严重程度，使预后更差，所以我们应该重视VRS的诊断，以助早期诊断并治疗AD，提高预后。