前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在亚洲国家呈逐年上升的趋势^[1]。磁共振成像是诊断前列腺癌的重要影像学检查手段，尤其扩散加权成像(DWI)能够明显提高癌灶的检出率^[2,3]。近年来，随着磁共振设备的升级，体素内不相干运动扩散加权成像(IVIM-DWI)逐渐应用于临床。IVIM-DWI在无需注射对比剂的情况下可以无创地、定量地反映组织的灌注与扩散特性，为疾病的诊断提供更加丰富的信息。但是，IVIM-DWI应用于前列腺定量研究时，其各相关参数(slow ADC值，fast ADC值及f值)的可重现性(reproducibility)却鲜有报道。同时前列腺组织作为一个激素依赖性器官，随着年龄的变化，前列腺会呈现出不同的生理及组织学特性。因此有必要在应用IVIM-DWI定量分析前列腺病变之前，了解其各相关参数的可重现性及其随年龄的变化趋势，为前列腺疾病的诊断及定量分析提供可靠的研究基础。

1　材料与方法

1.1　临床资料

       搜集2013年5月至12月来我院体检的66名健康志愿者，年龄19~76岁，平均年龄48.8岁。健康志愿者的纳入标准为：(1)无泌尿系统疾病的症状、体征，直肠指检无异常；(2)未做过前列腺穿刺活检手术及相关检查；(3)实验室检查结果正常：血清总前列腺特异性抗原(tPSA)<4.0 ng/ml，血清游离前列腺特异性抗原/血清总前列腺特异性抗原(fPSA/tPSA)>0.16；(4)同时由2名经验丰富影像科医师对前列腺MRI形态、信号特点进行分析后确定为正常前列腺者，不明确则由2名医师讨论，意见不一致者去除。

       根据Xia等^[4]的三段年龄分组法，将66名健康志愿者分为三组：A组，15~30岁；B组，31~50岁；C组，≥51岁(表1)。

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表1  各组人数及其年龄平均数
Tab. 1  The population and mean age in every group

1.2　MR检查方法

       采用GE Discovery HD 750 3.0 T磁共振扫描仪和8通道相控阵表面线圈(8 US TORSOPA)对志愿者进行扫描。嘱志愿者在检查前60 min饮适量水，使膀胱中度充盈。采取仰卧位，下腹部加压，线圈中心定位于耻骨联合，脚先进。常规MR采用快速自旋回波序列，轴面T1WI：TR 500 ms，TE 15 ms，FOV 340 mm×340 mm，矩阵352×352，层厚4.0 mm，层间距0.5 mm，激励次数(NEX) 2；轴面T2WI检查序列：TR 4500 ms，TE 120 ms，FOV 340 mm×340 mm，矩阵352×352，层厚4.0 mm，层间距0.5 mm，激励次数(NEX) 2。IVIM-DWI检查序列：TR 2000 ms，TE 80 ms，FOV 340 mm×340 mm，矩阵128×160，层厚4.0 mm，层间距0.5 mm，b值0、25、50、75、100、150、200、400、600、800、1000、1200、1500、2000、3000 s/mm²，NEX 4、2、2、3、3、4、4、6、6、8、8、10、10、12、15(与b值相对应)。第一次扫描结束后，嘱志愿者下检查床，休息半小时后重新定位，进行T2WI、IVIM-DWI第二次扫描。

1.3　图像后处理及数据测量

       应用双指数模型，在GE AW 4.5后处理工作站对所得图像数据的信号衰减进行处理，计算公式如下。

       S/S0=f×exp (-b×ADCf)+ (1-f)×exp(-b×ADCs)

       S为不同b值下的信号，S0为b=0时的信号，ADCf和ADCs分别为快慢扩散系数(fast ADC值)及慢扩散系数(slow ADC值)，f为快扩散系数所占的比例。

       对所得图像进行感兴趣区(ROI)的测量，在轴面上，分别选取外周带(PZ)及中央腺(CG，包括移行带及中央带)显示最佳的两个层面，分别对称设置两个ROI，对两次检查的IVIM-DWI序列分别测量，要求选择ROI层面、大小及位置尽可能一致。ROI选取尽可能避开尿道前列腺部、脂肪、血管及钙化(T1WI、T2WI呈低信号)区域，ROI面积尽可能大。测量并记录感兴趣区相关双指数参数(fast ADC值、slow ADC值、f值)数据并取平均值。

1.4　统计方法

       所有数据应用SPSS 13.0软件进行分析，健康志愿者前列腺中央腺及外周带双指数IVIM-DWI各相关参数可重现性分析采用配对样本t检验，各相关参数不同年龄段间的比较采用方差分析(ANOVA)，进一步两两组间比较采用LSD-t检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1　不同年龄段正常前列腺中央腺及外周带各参数可重现性结果

       通过对不同年龄段的志愿者进行两次IVIM-DWI扫描，采用双指数衰减模式分析各参数，对不同年龄段的外周带和中央腺的fast ADC值、slow ADC值及f值进行比较，仅发现A组(15~30岁)健康志愿者前列腺中央腺fast ADC值两次测量数据差异有统计学意义(P=0.022)，A组其余各参数及B、C组各参数两次测量数据，没有显著差异，即两次测量可重现性良好(表2,表3,表4)。

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表2  slow ADC值(×10^-3 mm²/s)各年龄组重现性结果
Tab. 2  The results of the reproducibility for slow ADC value (×10^-3 mm²/s) in every group

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表3  fast ADC值(×10^-3 mm²/s)各年龄组重现性结果
Tab. 3  The results of the reproducibility for fast ADC value (×10^-3 mm²/s) in every group.

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表4  f值各年龄组重现性结果
Tab. 4  The results of the reproducibility for f value in every group.

2.2　IVIM-DWI各参数随年龄变化趋势

       为了分析正常人前列腺随年龄生长发育过程，将正常组两次扫描获得的外周带和中央腺的fast ADC值、slow ADC值及f值进行平均计算，然后对不同年龄组进行比较，发现slow ADC值外周带A、B组及A、C组间差异有统计学意义，B、C组间差异无统计学意义，中央腺A、C组及B、C组间差异有统计学意义，A、B组间差异无统计学意义；fast ADC值外周带及中央腺各组两两间均无显著性差异；f值外周带各组两两间均有显著性差异，中央腺A、C组及B、C组间差异有统计学意义，A、B组间差异无统计学意义；前列腺外周带及中央腺slow ADC值、f值总体上随年龄段升高呈上升趋势(表5，表6；图1,图2,图3)。

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图1  外周带及中央腺各参数随年龄变化趋势。组A~C所代表年龄段分别为15~30岁、31~50岁、≥51岁，fast ADC值及slow ADC值(×10^-3 mm²/s)。slow ADC值外周带组B、C间及中央腺组A、B间差异无统计学意义，fast ADC值外周带及中央腺各组两两间均无显著性差异，f值中央腺组A、B间差异无统计学意义，外周带与中央腺slow ADC值及f值随年龄增大总体呈上升趋势
Fig. 1  The trend of every parameter in both PZ and CG with age changing. Group A, B, C represent different age ranges, which is 15—30 years, 31—50 years, ≥51 years respectively. Fast ADC value and slow ADC values (×10^-3 mm²/s). There is no significant difference for slow ADC values between group B and C in PZ, as well as group A and B in CG. Fast ADC values have no significant difference between three groups. The difference of f values is not significant between group A and B in CG. In general, it presents an elevated trend for slow ADC values and f values in both PZ and CG.

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图2  不同年龄段病例外周带各参数比较。A1~A4、B1~B4、C1~C4分别为24岁、45岁、62岁男性健康志愿者的T2WI、slow ADC图、fast ADC图及f图，于外周带两侧分别放置感兴趣区ROI1、RIO2，彩图中蓝色到红色的变化代表参数值由低到高，对比观察各参数不同年龄段外周代的伪彩图，slow ADC及f值随年龄增大呈升高趋势，fast ADC值不同年龄段间变化不明显
图3  不同年龄段病例中央腺各参数比较。A1~A4、B1~B4、C1~C4分别为24岁、45岁、62岁男性健康志愿者的T2WI、slow ADC图、fast ADC图及f图，于中央腺两侧分别放置感兴趣区ROI3、RIO4，彩图中蓝色到红色的变化代表参数值由低到高，对比观察各参数不同年龄段中央腺的伪彩图，slow ADC及f值随年龄增大呈升高趋势，fast ADC值不同年龄段间变化不明显，同外周代呈现相同的变化趋势
Fig. 2  The comparison of parameters in PZ for three cases in different groups. A1—A4, B1—B4, C1—C4 represents T2WI, slow ADC maps, fast ADC maps and f maps for three volunteers of 24 years, 45 years and 62 years respectively. Regions of interest 1 and 2 (ROI1, RIO2) are set in both side of PZ symmetrically, the change of colour from blue to red represents the values from low to high. An elevated trend with age was observed in slow ADC values and f values, while the change of fast ADC values between three cases is not significant.
Fig. 3  The comparison of parameters in CG for three cases in different groups. A1—A4, B1—B4, C1—C4 represents T2WI, slow ADC maps, fast ADC maps and f maps for three volunteers of 24 years, 45 years and 62 years respectively. Regions of interest 3 and 4 (ROI 3, RIO 4) are set in both side of CG symmetrically, the change of colour from blue to red represents the values from low to high. An elevated trend with age was observed in slow ADC values and f values, while the change of fast ADC values between three cases is not significant, as well as observed in PZ of the same cases.

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表5  各年龄组间fast ADC、slow ADC及f值的平均值
Tab. 5  The mean values of fast ADC, slow ADC and f in three groups

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表6  fast ADC值、slow ADC值及f值各年龄组间LSD-t检验P值结果
Tab. 6  The P values of LSD-t test between three groups to fast ADC, slow ADC and f value

3　讨论

       MRI是目前公认的较为有效的前列腺无创性检查方法，尤其是DWI在前列腺癌的检出方面有明显的优势。近年来，随着定量影像学的发展，基于双指数扩散衰减模式的IVIM-DWI逐渐应用于临床研究中。

       IVIM理论是由Le Bihan^[5]于1985年提出，他认为组织微循环中血液的水分子流动是一种伪扩散运动，传统的DWI中应用单指数模型得到的ADC值并不能反映真实的水扩散。基于体素不相干运动理论，在一组包含高b值(>200 s/mm²)与低b值(≤200 s/mm²)的扫描序列下，应用双指数数学模型对衰减信号进行分析、处理，将组织中由血液灌注引起的信号衰减从总的衰减信号中剥离出来，得到一组既能反应组织真正扩散特性，又能反应其灌注特性的参数。主要参数为慢扩散系数(slow ADC)、快扩散系数(fast ADC)及快扩散比例(fraction of fast component，f)。

3.1　不同年龄段正常前列腺中央腺及外周带各参数可重现性分析

       随着磁共振仪器硬件的不断发展，除了脑组织以外，腹部脏器如肝脏、肾脏、胰腺及前列腺的IVIM-DWI的研究也不断开展。已有多个研究结果显示，除了slow ADC值，fast ADC值及f值在疾病状态与正常组织间存在明显的改变^[6,7,8,9]，这在诊断疾病及评价脏器功能方面有很大的帮助。但是在这些参数作为定量指标广泛应用于临床实践之前，研究并分析这些参数的可重现性是很有必要的。可重现性(Reproducibility)^[10,11]是指在实验时间、地点、测量方法、检查者及实验设备可变状态下，应用相同实验材料，在不同实验状态下获得的结果之间的一致性分析，用来评价检测方法的稳定性。

       本研究中不同年龄段健康志愿者前列腺中央腺及外周带IVIM-DWI各参数可重现性分析显示，除A组fast ADC值外，其余相关参数前后两次的测量结果均没有显著差异，因此IVIM-DWI各相关参数测量的可重复性良好，对前列腺扩散指标的测量可以提供稳定的实验数据。A组年龄段健康志愿者前列腺中央腺体积较小，中央腺结构显示欠清晰，容易与周围组织产生容积效应，而且前后两次放置的ROI很难在同一层面，因此造成两次测量数据存在差异，导致可重现性差。这一点同时也反映出fast ADC值相对于其他各参数具有较差的稳定性^[12]。

3.2　IVIM-DWI各参数随年龄变化趋势分析

       对各年龄段slow ADC值、fast ADC值及f值变化的统计分析结果显示，随着年龄的升高，slow ADC值及f值随年龄的升高呈上升的趋势，而fast ADC值在各年龄段之间无统计学差异。前列腺主要由腺体组织、前列腺液及基质成分组成。腺体组织主要是指由上皮细胞包绕形成的腺泡及腺管结构，在性激素的刺激下上皮细胞分泌前列腺液储存在腺泡中，并通过腺管最终排入尿道。基质成分主要包括平滑肌组织、结缔组织、纤维母细胞、淋巴组织、神经及血管。随着年龄的增长及激素水平的变化，前列腺组织在细胞水平也发生着显著的变化^[13]，如上皮细胞的减少，细胞外基质的沉积等。

       slow ADC值，即纯扩散系数，主要反应组织中真实的水分子扩散运动。随着年龄的升高，前列腺组织内的上皮成分逐渐减少而基质成分逐渐增多，尤其在50岁以后，这种变化更加明显^[14]。Roger等的研究结果显示，上皮成分中的水分子扩散ADC值约0.4 ± 0.1×10^-3 mm²/s，而基质成分中的水分子扩散ADC值接近0.7 ± 0.1×10^-3 mm²/s，明显高于上皮组织中的水分子扩散。这说明了基质成分中的水分子扩散更加自由，随着年龄的增大，外周带及中央腺中的上皮成分逐渐减少而基质成分逐渐增多，slow ADC值也逐渐升高；同时slow ADC值所反映的这种趋势与Arenas等^[15]的研究结果也相一致。

       随着年龄的增长，前列腺的体积也逐渐增大，其血液灌注水平也相应提高^[4]，因此其灌注分数f值也逐渐上升。按照Le Bihan^[5]的理论，组织微循环灌注中的水分子运动在宏观水平上也可以被看作为一种扩散运动，由伪扩散系数fast ADC值及灌注分数f值反映。虽然f值随年龄升高，然而fast ADC值在各年龄组间却无显著性差异。这可能是由于腺体组织内前列腺液的流动在一定程度上也参与了Le Bihan^[5]理论中的伪扩散运动，导致fast ADC值对血液灌注的变化不敏感，而且相对于slow ADC值及f值，fast ADC值的相对不稳定性也可能导致其无法准确反映组织的灌注特性^[12,16]。Pang等^[17]关于前列腺癌的研究及Woo等^[18]对于肝细胞癌的研究结果同样显示，与fast ADC值相比，f值对灌注水平的变化更加敏感。

       本研究具有一定的局限性。首先，样本量较少及各年龄组人数分布的不均匀可能对研究结果产生偏倚；其次，实验对象为正常志愿者，实验结果的分析与阐述缺乏直观的病理对照，结论的有效性仍需其他学者更多的实验来证实；最后，本实验选用15个b值(0~3000 s/mm²)，目前文献报道的关于前列腺IVIM-DWI的研究中多选取4~10个b值，而且b值的范围与分布也不相同，所得各定量参数的范围存在一定的差异，因此关于前列腺IVIM-DWI研究中b值范围与分布的标准化仍需进一步探究。

       综上所述，不同年龄段正常前列腺组织的IVIM-DWI各相关参数总体上具有良好的可重现性；应用影像学手段，通过对IVIM-DWI相关参数的分析，可以定量的反应前列腺随年龄升高而发生的各种细胞水平的变化，为前列腺疾病的诊断及定量分析提供可靠的研究基础。