近年来，脑微出血(cerebral microbleed，CMB)作为脑微小血管病变的影像学表现受到越来越多的关注，因为它可以引起相应部位脑组织的损害，导致认知功能障碍或者丧失^[1]，因此CMB的准确诊断在脑血管病的诊断治疗具有重要意义。目前CMB的诊断主要通过T2^*梯度回波(T2^* gradient echo pulse sequence，T2^* GRE)及磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)等MRI序列来诊断，表现为直径小于1.0 cm的圆形、信号均匀的低信号病灶^[2,3]，其病理学改变主要为微小血管出血后周围含铁血黄素或吞噬含铁血黄素的单核细胞沉积^[4,5]，可见于脑内任何部位，最常见于皮质及皮质下区、基底节和丘脑，也可见于脑干和小脑^[6]。由于脑微出血存在提示出血风险，早期干预有助于减少或者避免脑出血的发生。有报道认为脑微出血的发生随年龄增大而增多，近20%的60~69岁老年人群和40%的80岁老年人群存在脑微出血^[7]，尤其在老年性短暂性缺血发作(transient ischeamic attack，TIA)患者^[8]。由于目前对脑微出血在短暂性脑缺血患者中发生与分布的危险因素分析研究较少，本研究收集我院的TIA老年患者，研究其临床资料及其MRI资料与脑微出血发生及分布的联系，以阐明CMB的发生与分布是否与某些因素有关，为CMB的诊断和治疗提供帮助。

1　材料与方法

1.1　临床资料

       根据2009年美国心脏协会(America Heart Association，AHA)和美国卒中协会(American Stroke Association，ASA)提出的TIA诊断标准^[9]，收集我院2013年9月至2015年7月期间临床诊断为TIA发作的老年患者共182名，对其临床资料和MRI资料进行回顾性分析。入组标准：(1)年龄大于60岁；(2)临床诊断短暂性缺血发作；(3)工具性日常生活活动量表评分(IADL评分)>13分。排除标准：(1)有出血性脑血管病、痴呆、帕金森病、外伤、颅内肿瘤等其他中枢神经系统疾病者；(2)有精神疾病者；(3)有药物或酒精成瘾或滥用史者；(4)有严重的视力或听力障碍者；(5)有MRI检查禁忌者。

       在MRI检查前详细收集所有患者的临床资料，包括患者年龄、性别、IADL评估、血液生化检查，包括空腹血糖(fasting plasma glucose，FBS)、甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，T-cho)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)。

1.2　MRI资料

       采用德国西门子公司的Avanto 1.5 T磁共振仪，使用12通道线圈。对每个被试者进行以下扫描：轴向T1加权图像(TR/TE：500/14 ms，19层，层厚5 mm，层间距1.5 mm)，轴向T2衰减反转恢复序列(FLAIR) (TR/TE：8500/99 ms，19层，层厚5 mm，层间距1.5 mm)，SWI序列(TR/TE：49/40 ms，采集矩阵250×177，层厚2 mm，反转角15°)。

       采用盲法由两位神经放射诊断医师(不知道患者的临床资料)对MRI资料进行评估。包括对CMB、腔隙性脑梗死(lacunar infarction，LI)^[10]、白质损害(white matter lesion，WML)脑室旁高信号(periventricularhighsignal，PVH)、深部脑白质高信号(deep white matter hyperintensities，DWMH)的评估，其方法及标准如下。

       CMB的评估：主要利用SWI^[11,12]，同时结合T1WI、T2WI及T2 FLAIR，对患者CMB病灶个数、位置以及大小进行评估，其判断标准为：均质圆形的低信号病灶，直径小于10 mm，且排除其为血管断面或双侧基底节矿物质沉积可能。根据CMB的有无，将患者分为CMB(+)组及CMB(-)组；根据CMB分布特点将其分为脑叶组(CMB仅见于各脑叶)、深部结构组(CMB仅见于基底节及幕下)、及弥漫分布组(CMB同时见于脑叶及深部结构)^[13]。

       LI和WML的评估：主要利用T2WI及T2 FLAIR，同时结合T1WI，对患者的LI和WML程度进行评估。LI的评判标准^[14]为直径3~15 mm之间的T1低信号T2高信号病灶，FLAIR病灶病灶周边可见晕环样高信号改变。WML的评判标准：根据Fazekas标准^[15]将WML分为PVH和DWMH并进行分级：0级：无白质高信号；1级：半卵圆中心零星小点片状高信号/脑室前后角旁细线状高信号灶；2级：白质高信号灶开始出现融合趋势；3级：融合成大片的白质高信号灶。然后通过统计学分析TIA老年患者中CMB发生与分布与哪些危险因素有关。

1.3　数据处理

       采用SPSS 18.0软件对所有资料进行统计分析。CMB(+)组及CMB(-)组、不同CMB分布类型组(脑叶组、深部结构组、弥漫组)间与临床资料中各因素分布的差异分别用Student's t检验、Wilcoxon秩和检验、Kruskal-Wallis检验及卡方检验分析。用强迫进入法的二分类多因素logistic回归进一步分析临床资料中各因素对有、无CMB及不同部位CMB的影响；多组间比较差异有统计学意义的进一步用LSD-t或SNK进行两两比较。所有统计均使用双侧检验，以α=0.05为检验水准。

2　结果

       182名患者中，共151名患者成功执行了MRI检查，24名因不能坚持长时间扫描而无法配合放弃了MRI检查；4名为幽闭恐惧症；3名诊断为静脉窦血栓形成。故仅对该151名患者的临床资料和MRI资料进行了统计学分析。

2.1　临床资料结果

       在151例TIA老年患者中，男性97例、女性54例；平均年龄68±8岁；高血压86例(>140 mmHg)；IADL评估平均18.28分；高血糖36例[(6.10±0.32) mmol/l]，血糖正常115例](5.98±0.21) mmol/l]；TG平均值为1.36 mmol/l；T-cho平均值为4.50 mmol/l；HDL-C平均值为1.29 mmol/l；LDL-C平均值为2.60 mmol/l。

2.2　MRI评估结果

       在这151名患者中，CMB的总数为349个，根据分布部位进行统计，额叶为41个，颞叶为45个，枕叶为51个，顶叶为50个，深部核团为110个，幕下结构为52个(见图1)。根据患者CMB的有无，将其分为CMB(+)及CMB(-)两组，其中CMB(+)组77名，CMB(-)组74名，CMB的阳性率约51.0%；CMB(+)组与CMB(-)组间的临床资料及MRI特点见表1。其中CMB(+)组患者既往发生缺血性脑梗塞或缺血发作的比例显著高于CMB(-)组，而影像学上MRI显示脑白质高信号及腔梗的发生亦显著增高。初发TIA的患者67名，其中CMB者约28名，CMB的阳性率约41.8%，显著低于既往中风史阳性患者(58.3%)。

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图1  同一短暂性缺血发作病人大脑同一层面的MRI影像。轴位的T1WI(A)、T2WI(B)、T2 FLAIR(C)中显示右侧基底节出现长T1短T2高信号，提示少量脑微出血，而在SWI像(D)则可以清楚显示双侧丘脑及基底节的多个脑微出血表现
Fig. 1  A case of transient ischeamic attack of MRI images on the same lay level with T1WI(A), T2WI(B), T2 FLAIR(C), SWI(D). A little CBM was found appearing hypointensity in right basal ganglia in A, B and C. But much CBM was clearly presented in bilateral thalamus and basal ganglia zone in D.

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表1  CMB(-)组与CMB(+)组间临床及MRI特点比较
Tab. 1  The comparison of clinical data and MRI features between the CMB(-) group and the CMB(+) group with Mann-Whitney U test

2.3　CMB出现的相关因素分析

       本组受试者中，CMB(+)组与CMB(-)比较：CMB(+)组的HDL水平低，而平均年龄、LI数目、PVH及DWMH分级高，具有统计学意义(P<0.05)，见表1，CMB(+)组合并脑梗塞的比例高于CMB（-)组，有统计学意义(P=0.043），见表1；而两组之间的IADL评分无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.4　CMB分布的相关因素分析

       对可能影响CMB分布的临床数据进行Logistic回归分析：与CMB发生相关的因素主要包括性别因素(男性)(OR=2.49，P=0.0339)、高TG(OR=3.58，P=0.0057)及严重PVH(OR=4.64，P=0.0081)；脑叶型CMB发生相关危险因素为严重PVH(OR=7.01，P=0.0065)；深部结构CMB发生相关的危险因素为高TG(OR=6.80，P=0.0242)；而与弥漫型CMB发生相关危险因素分别为腔梗数目及DWMH(OR=9.4，P=0.0072；OR=7.88，P=0.0662)，见表2。根据CMB(+)分布：CMB弥漫型组中LI及DWMH明显高于脑叶组及深部结构组，具有统计学意义(P<0.05)，但3组之间的HDL水平无显著差异(P>0.05)，见表2。

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表2  与CMB分布相关的各因素Logistic回归分析
Tab. 2  The logistic regression analysis in those relative factor with CMB distribution

3　讨论

       本研究发现CMB(+)人群中，既往患有缺血性中风的比例更高，这可能与CMB者合并脑微小血管病变程度更高有关。由于脑微出血的发生及数目与脑白质病变及腔梗相关^[16]，虽然目前关于脑微出血的具体机制仍不清楚，但较为一致的意见是其发生与脑微血管病变有关。脑微血管病变主要影响小穿通支末端血管，它们缺乏远端侧枝循环，主要供应脑干、基底节及放射冠等区域，而不包括皮层及U型纤维，本研究亦发现CMB阳性组患者中脑白质高信号及腔梗的发生显著高于CMB阴性组，可能由于这种病理基础的存在，TIA老年人群中既往脑中风的比例更高，因此也进一步证实了CMB可能与老年人群整体脑血管缺血性病变的严重程度相关。Werring等人^[17]研究发现，43名首次发生TIA的患者中仅2%出现CMB，Fluri等^[18]研究发现，176名TIA患者中发生再次中风的患者为7名，其中4名CMB(+)。在本研究中，单纯TIA的老年患者CMB发生率远较Werring及Fluri的报道高，但该两项研究均采用T2^*序列，而本研究采用SWI序列，有文献报道SWI序列对CMB的敏感性高于T2^*。此外，亚洲人CMB的发生率似乎远高于高加索人，且本研究纳入人群平均年龄亦较高。除选择偏倚外，这些均有可能影响本组老年受试者CMB的发生率。

       高血压可以引起脑内微小动脉透明变性和动脉发生退行性变，可使血管在形成微动脉瘤之前或之后破裂出血。病理学研究发现CMB多存在于这些小动脉或微动脉瘤的周围^[19]，因而推测高血压导致微血管病变是CMB发生的一个重要原因。本研究结果亦发现CMB阳性组合并高血压的比例显著高于CMB阴性组，但患者的收缩压或舒张压值与CMB的发生或分布未见存在明显相关，这可能与部分受试者接受降压治疗有关。

       笔者通过对CMB的相关危险因素分析发现，性别因素(男性)与CMB的发生和分布有关。男性因为生活习惯和基因的不同，导致心脑血管疾病的风险较女性大，因而更易导致CMB的发生，这些在既往的CMB研究中也有报道^[20,21]。血脂异常可以影响动脉血管壁的弹性功能和结构，导致动脉粥样硬化的发生，既往也有关于CMB与血脂水平异常的报道。

       既往研究^[22,23]发现低TG可能增加脑出血及大动脉血栓形成后出血性转化的风险，脑微出血的发生及缺血性脑血管病出血性转化相关。但在本研究中，CMB阳性者HDL水平显著低于CMB阴性者，但低HDL与CMB的发生及分布无明显相关，虽然CMB阳性及阴性组间TG水平无明显差异，但高TG与CMB的发生及深部结构的分布相关。由于本研究将合并出血性脑血管病者排除在外，这种差异可能与患者的疾病类型不同有关，但这种TG与CMB的相关性及其临床意义仍不明确，TG的水平是否反映中风患者再发缺血或出血的倾向则有待进一步证实。脑部微小血管病变的影像学标志包括CMB、腔隙性脑梗塞及脑白质高信号，既往研究关于它们之间关系的报道存在争议，其中后两种是缺血性病变，而CMB是出血性病变，有研究报道CMB与腔隙性梗塞相关，而与脑白质高信号改变无关，而有人则认为WMH是CMB的独立危险因素^[24]。但在本研究中发现CMB的发生与WMH的联系更为紧密，但是根据脑微出血的分布特点进一步进行分析发现，PVH与以脑叶分布为主的CMB更相关，而腔隙性梗塞则可能促进弥漫型分布的CMB的发生^[23,25]。出现这一差异的原因可能与不同部位CMB的发生存在不同的病理基础有关。既往的研究即指出淀粉样血管变性引起的CMB多分布在脑叶，而高血压性血管病变引起的CMB多发生于基底节等深部结构。本研究结果提示脑叶型CMB与脑叶及深部结构同时发生的弥漫型CMB可能与不同的病变基础，而WMH及PVH的发生亦可能存在差异^[26,27]。

       综上所述，本研究发现合并CMB的TIA老年患者既往出现脑梗塞的比例较大，提示CMB可能与TIA老年患者整体脑血管缺血性病变的严重程度相关，其中与总体CMB发生相关的因素主要包括性别因素(男性)、高TG及严重PVH，与深部结构CMB发生相关的因素主要为高TG；而与弥漫型CMB发生相关的因素主要为腔梗数目及DWMH。