磁共振波谱成像(magnetic resonance spectro-scopy, MRS)是利用MRI设备无创性获得活体组织内某些生物物质的成分和含量信息，并用数值定量表达，反映分子水平的病理生理过程的新技术。目前用于前列腺的主要是¹H波谱。随着3.0 T及更高磁场的MRI、新的诊断方法的应用，对前列腺癌的代谢产物及诊断价值都有了新的进展。本文拟对MRS在前列腺癌诊断和放疗中的应用，以及前列腺MRS技术的最新研究进展予以综述，以提高对前列腺癌的诊治水平。

1　基本原理

       枸椽酸盐(Citrate，Cit)、胆碱(Choline，Cho)和肌酸(Creatine，Cre)是前列腺MRS检查中最易观察到的代谢物，也是最有价值的指标。Cit是精液的主要成分。正常和增生的前列腺组织有分泌和浓缩Cit的能力，Cit含量较高，而前列腺癌组织分泌和浓缩Cit的能力减少或丧失，因此Cit含量较低。正常前列腺外周带含有较多的腺管，因此外周带Cit水平显著高于中央腺体。Cho与细胞膜的合成与降解有关。前列腺癌组织的细胞增殖速度快，细胞膜合成与降解活跃，因此Cho较正常组织含量高。Cre的浓度在前列腺癌与正常前列腺组织中的含量无明显差异。比较不同个体间前列腺代谢的差别、肿瘤与正常组织的差别通常用(Cho+Cit)/Cre的比值^[1]。目前的前列腺癌MRS诊断即是基于这一原理，MRS作为一种无创性活体病灶细胞内部生化信息的检测技术，能发现早期病变，评价治疗后的早期变化及复发等，在临床上应用日益广泛。

2　技术条件的进展

       近年前列腺MRS在技术条件上最主要的进展是3.0 T MR的应用和线圈的改进，3.0 T MR的广泛应用提高了MRI图像的信噪比和成像质量，而线圈的改进对于改善成像质量和推广临床应用也发挥了重要作用。在1.5 T MR上进行前列腺MRS检查主要应用的是直肠内线圈(endorectal coil)，直肠内线圈可提高成像信噪比和分辨率，同时也会产生两大干扰因素，一是由于充气气囊的应用形成的空气-组织界面。该界面产生的磁敏感性梯度，影响了磁场的均匀性，在邻近气囊的外周带尤其明显，而70%的前列腺发生于外周带。另一因素是直肠内线圈对前列腺产生的形变作用，还可能由于挤压使肿瘤的位置和体积发生变化，影响诊断和治疗时的定位，另外，对于已接受过放疗的患者而言，由于周围组织的放射损伤，也难以耐受直肠内线圈^[2]。

       对于磁场的均匀性问题，近年来随着填充材料上的进展，一系列反磁性物质如全氟化碳(perfluorocarbon，PFC)、硫酸钡悬浊液的应用，已有效减少了磁敏感性梯度。Choi等^[3]对13例前列腺癌患者先后应用空气和PFC填充气囊的线圈进行MRS检查，并比较成像质量，结果显示PFC填充组图像的平均线宽为7 Hz，约为空气填充组(14.8 Hz)的一半，且多数图像可清晰分辨出Cho、多胺(polyamine，PA)及Cit峰，Cit峰均可见分裂。Rosen等^[4]比较了PFC、硫酸钡和空气作填充材料时前后方向的磁场梯度，发现PFC和硫酸钡填充气囊时，该梯度可减少到检测阈值以下，磁场均匀性明显优于空气填充，并且线宽、水峰和代谢峰的分辨均有改善，由于硫酸钡对于放射科室取材便捷，制作比较简单，因此是一种很有前景的填充材料。

       3.0 T MR的广泛应用和相控阵线圈(phased array coil)技术的开发，提高了MRI图像的信噪比，使应用体线圈进行前列腺MRS检查成为可能，同时，直肠内线圈在3.0 T MR的热效应对患者的潜在伤害也不容忽视，因而越来越多的学者尝试使用相控阵体线圈(body phased array coil)取代直肠内线圈。Scheenen等^[2]应用相控阵体线圈对45例前列腺癌患者进行MRS扫描，获得的谱线可清晰显示Cho、Cre和Cit峰，且谱线的线宽可降至4 Hz，但精胺峰与Cho、Cre峰重叠仍旧比较明显。健康前列腺外周带、中央腺体和前列腺癌组织的平均(Cho+Cre)/Cit值分别为0.22±0.13、0.34±0.14和1.3±3.7，与之前报道的在3.0 T MR上直肠内线圈的结果基本相近，应用ROC曲线评价MRS鉴别前列腺癌与良性组织的准确性，外周带和中央腺体获得的曲线下面积(Az)分别达到0.84和0.69。Carlani等^[5]在相控阵体线圈条件下测得的外周带、中央腺体和前列腺癌组织平均(Cho+Cre)/Cit值分别为0.39±0.14、0.43±0.17和1.22±0.94，与上述研究也较相近。

       有关前列腺MRS成像序列方面的研究则比较少见。MRS常用的点分辨波谱成像(point resolved spectroscopy, PRESS)序列和激励回波探测(stimulated echo acquisition mode，STEAM)序列对伪影较敏感，影响成像质量，因而也有部分研究探索使用一些新的成像序列，以提高成像质量^[6,7]。Chen等^[8]使用Malcolm Levitt复合脉冲解耦联点分辨波谱成像(Malcolm Levitt's composite-pulse decoupling sequence-point-resolved spectroscopy sequence，MLEV-PRESS)扫描9例患者，获得图像的信噪比仅比理论计算值低11%，且分辨率高，不受伪影干扰，但成像时间稍长(8.3分钟)，有待进一步改进。

3　MRS在前列腺癌诊断中的应用进展

3.1　前列腺癌MRS诊断标准

       国内外前列腺癌MRS尚未有统一权威的标准，目前国际上认可度最高、引用最广泛的是Kurhanewicz标准。Kurhanewicz等^[9]等提出，所有前列腺癌(Cho+Cre)/Cit值均大于正常前列腺外周带，在外周带正常值上基础上升高2倍标准差，即>0.75为可能为癌，大于正常比值3倍标准差，即>0.86肯定为癌。由于该方法简单易行，一直是前列腺MRS检查的主流标准^[10]。但近年来在此基础上衍生出各种不同的改进版本，尤其是与半定量评分结合的标准，也日益得到重视。Jung等^[11]将Kurhanewicz标准细化，提出了更详细的五分法，即以正常值为1分，超出正常值1倍但不足两倍标准差者为2分，2倍但不足3倍，3倍但不足4倍，4倍以上者，分别评为3、4、5分，并可参考多胺峰高低及图像信噪比进行加减，形成一个比较稳定的半定量标准，在对22例前列腺癌患者的研究中，以4分为界值区分良恶性组织，敏感性和特异性分别为64%~68%，84%~89%，以3分为界值，敏感性和特异性分别为90%~93%，69%~73%。

       但由于早期MRI信噪比较低，使用的多为直肠内线圈，距线圈较远的中央腺体成像质量不及外周带，且前列腺癌的发病率相对较低，因而上述标准并未对中央腺体设立独立的标准。随着MRI信噪比的提高，特别是3.0 T MR和相控阵线圈的广泛使用，对中央腺体的研究也开始增多。Futterer等^[12]在Jung等^[11]研究的基础上设立新的诊断体系，外周带与中央腺体组织的初步评分应用不同的标准(表1)，在此基础上，若Cho峰下面积大于Cre的2倍，初始的2或3分校正为4分，若Cho峰下面积小于Cre的2倍，则初始的4分校正为3分，5分校正为4分，对32例前列腺癌患者的研究表明，以3分为界值，诊断外周带前列腺癌的敏感性和特异性分别为75%~80%，81%~88%，中央腺体的敏感性和特异性分别为85%~92%，85%~87%。半定量的评分方法不仅在MRS单独检查中可以提高诊断准确性，还可以在多种方法联用时，与不同方法获得的评分累加，提高诊断准确性。Villeirs等^[13]对356例PSA升高的患者同时行T2WI和MRS检查，分别按图像或谱线形态评为恶性程度不等(正常、可能良性、可能恶性、肯定恶性)的4分，并在疑似病例中将两种方法获得的评分进行累加，诊断的准确率可达80.1%，阴性预测值则高达98.4%。由于半定量评分标准的上述优点，在目前前列腺MRS研究中应用已日益广泛。

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表1  前列腺MRS诊断五分法及不同组织(Cho+Cit)/Cre比值

3.2　MRS在测量肿瘤体积、评价侵袭性方面的应用

       由于MRS在分辨肿瘤与正常组织方面的特异性，近年来已有部分研究将其应用于肿瘤体积测量，但目前一直存在着高估的问题。Coakley等^[14]比较了MRI，3D-MRS和二者结合使用对肿瘤体积的测量效果，发现三种方法都存在不同程度的系统性高估情况，且对较小结节的诊断准确性不高，然而MRS和MRI结合测得的肿瘤体积和病理测得的体积成正比，所以仍可作为肿瘤体积测定的重要辅助方法。

       肿瘤的侵袭性是关系病情发展和治疗结果的重要因素，应用MRS无创评价侵袭性的研究目前也已见少量报道。Wang等^[15]的研究表明，前列腺癌(Cho+Cr)/Cit值与肿瘤细胞密度及增殖细胞核抗原标记指数(proliferating cell nuclear antigen labeling index, PCNA-LI)成正相关(r值分别为0.582和0.495，P值均小于0.027)，而细胞密度与PCNA-LI的升高通常提示肿瘤恶性程度较高，因而MRS有望在判断前列腺癌侵袭性和预后方面发挥作用。王霄英等^[16]的研究报道Gleason评分>7组和<7组的CC/C比值分别为2.61±0.79和1.69±0.59，差异有统计学意义。作者提出CC/C与Gleason评分有相关性，故MRS有可能无创地评价前列腺癌的病理分级，但同时也认为两者间未发现回归方程，即无法建立一一对应关系，还不能直接应用于临床。

3.3　MRS在诊断前列腺癌淋巴结转移方面的应用

       对相关淋巴结的检查是诊断肿瘤转移和复发的重要方法。已有多篇文献报道MRS用于其它部位肿瘤的淋巴结检查的研究，尤其以对于乳腺癌转移的淋巴结的诊断效果最为显著^[17]，但在前列腺癌方面，这类报道比较罕见。Heijmink等^[18]应用MRS对1名前列腺癌放疗后复发伴淋巴结转移的患者进行前列腺和淋巴结的检查，测得淋巴结内胆碱化合物的信号，含量约为每千克水8.1 mmol，与之前报道的乳腺癌病灶值(每千克水8.5 mmol相近)。由于技术水平限制，目前MRS的体素较大，包含较多的淋巴结以外的组织，影响检查精度，故多只能检查较大的淋巴结，应用比较局限，高场强MRI有望改善这种体积限制。

3.4　MRS与其他MRI诊断技术结合应用的进展

       多种技术的结合使用可实现优势互补，提高MRS检测前列腺肿瘤的特异性和敏感性。最常用的组合方法为MRS结合T2WI，Meta分析显示MRS与T2WI联用检测前列腺癌的敏感性和特异性分别达68%(95% CI: 56%~78%)和85%(95% CI: 78%~90%)，高于MRS与T2WI单独应用的结果^[19]。

       磁共振扩散成像(diffusion weighted imaging, DWI)可无创性地反映前列腺内水分子扩散特性，反映细胞密度以及水代谢等信息，将DWI和MRS的代谢信息结合分析，可提高检查的特异性，因而这方面研究也成为近年的热点。Kumar等^[20]的研究表明，在PSA为4~20 ng/ml的外周带前列腺癌患者中，肿瘤组织的ADC值与Cit/(Cho+Cr)成直线相关关系，而且Cit/(Cho+Cr)<1.4且ADC<1.17×10^-3 mm²/s可作为诊断恶性组织的标准。在鉴别前列腺癌与良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)方面，BPH由于细胞增殖的影响，可有ADC值降低的表现，但细胞的代谢特性并无明显改变，Cit/(Cho+Cr)值仍高于癌组织，可与前列腺癌鉴别^[20,21]。Reinsberg等^[22]对42例前列腺癌患者同时进行多体素MRS与DWI检查，根据体素内log10(Cho/Cit)与ADC值的大小关系建立诊断标准，如log10(Cho/Cit)=1.946×ADC-3.088，则诊断为肿瘤阳性，反之为阴性，检测前列腺癌的敏感度和特异度分别达到93.3%和90.9%，优于DWI检查的93.3%和57.4%，以及MRS检查的93.3%和73.2%。

       MRS与增强MRI联合应用的研究也有一定进展。Futterer等^[23]以全前列腺的病理作为参照，回顾性地研究了T2WI、增强MRI、MRS在前列腺癌定位中的精确性，三者的Az分别为0.68、0.91和0.80，后两者可显著提高肿瘤定位的精确性，而增强MRI和MRS结合使用获得的Az则升高到0.94。

       经过近年来的研究和实践，多种诊断方法的结合应用已经显示出广阔的应用前景。Kurhanewicz等^[24]提出前列腺癌最好的定性方法可能是3.0 T MR上的多参数资料，即整合常规MRI、MRS、增强MRI与DWI的结果，但问题在于如何分析这么多的数据，以及怎样最优化地组合各种资料，今后还需要通过与病理结果的对照进一步研究，另外成本效益比也是要考虑的问题。

4　MRS在前列腺癌放疗中的应用研究和进展

4.1　MRS在调强放疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)方案设计中的作用

       前列腺癌患者早期往往无明显症状或误认为是BPH未予重视，确诊时多已失去了手术根治的机会。临床多采用内分泌治疗、放射治疗、冷冻治疗、热疗等非手术的方法进行治疗，其中放射治疗在局限期前列腺癌的根治性治疗中占有重要的地位，在晚期前列腺癌的姑息止痛治疗中亦有重要作用。主要适合于A2~D1期的前列腺癌患者。放射治疗在低风险、中度风险、高风险患者中的5年PSA无复发存活率分别是85%、50%、3%^[25]。

       目前放疗方案的制定主要以CT图像作为参照，但CT图像定位和测量前列腺肿瘤的精确性不及MRS，因此，近年研究者尝试将MRS与放疗中的CT图像对位，利用MRS提供的肿瘤位置、边界和体积等信息，以改进放疗靶区的定位、照射剂量的确定和分布，目前这类研究主要集中在IMRT方面。IMRT可以改善射线剂量的分布，在保障肿瘤控制率的前提下，减少对其它部位和器官的损伤，降低并发症发生率，因而尽可能精确地区分肿瘤和正常组织，计算肿瘤体积就显得至关重要，而MRS在放疗方案的设计中具有独特的优势。

       Pickett等^[26]的研究证明静场IMRT和MRS的结合使用可设计出肿瘤区域高强度而非肿瘤区强度限于可耐受范围的治疗方案。在这项研究中，患者先后接受MRS和CT检查，肿瘤体积参照CT和MRI显示的大小计算，MRS诊断肿瘤的界值为超过正常值3个标准差。通过骨盆和股骨的解剖结构实现MRI/MRS图像和CT图像的对位。前列腺内肿瘤的剂量设定为90 Gy，而前列腺其他部位为>70 Gy，该方法减低了射线总剂量，但治疗结果显示肿瘤控制率未受明显影响。在另一项研究中，van Lin等^[27]对5名患者通过动态增强MRI和MRS结合使用对确定前列腺内肿瘤的体积，并植入4个金标记以便于MRI和CT的对位，肿瘤体积及外延5 mm范围内剂量为90 Gy，以外部位相对于标准方案的78 Gy降至70 Gy。相对标准放疗方案，该法在保证肿瘤控制率不变的情况下，直肠壁的并发症发生率降至4%，下降了1%~3%。

4.2　MRS在前列腺癌放疗后随访中的作用

       PSA是前列腺癌放疗后最常用的随访方法，但外部放射线治疗后普遍存在PSA水平的快速上升，有报道认为PSA水平回落至最低点可能长达4年时间，而且由于术后前列腺组织良性增生和激素治疗的使用，PSA水平对反映肿瘤复发的特异性受到一定影响^[28]。

       由于放疗后组织结构的破坏和重建，前列腺组织的解剖和组织学结构发生明显改变，通过常规T2WI检查区分正常组织和肿瘤组织已比较困难。由于无论正常或异常的细胞生长必然伴有代谢的变化，MRS可以测量代谢物变化，从而作为治疗有效的一项指标^[29]。如果用于长期随访，(Cho+Cr)/Cit值和PSA回落至最低点可同时作为代谢性萎缩的指标，如果PSA的上升不伴代谢活动的增强，则可推测是由于细胞死亡而PSA进入血流所致，而且，残余和复发的肿瘤通常都显示出异常的(Cho+Cr)/Cit值，特别是较高的总胆碱峰，可以与正常及放疗后坏死组织鉴别^[30]，因而MRS已成为前列腺癌放疗后随访的一项重要方法。

       作为一种新兴技术，MRS在前列腺中的应用尚处于起步阶段，还存在一些问题，如成像时间较长，对较小病灶的敏感性不高，且随着多种诊断方法的结合使用，如何应用、评价和组合这些数据也是个新的课题，但随着MRS技术以及软件的研发，这些问题将逐步被解决。