1　乳腺癌患者行新辅助化疗的理论基础及临床意义

       统计表明，乳腺癌现已超过宫颈癌成为女性恶性肿瘤中发病率最高的肿瘤^[1]。随着对乳腺癌研究的进一步深入，现已认识到乳腺癌是一种全身性疾病，治疗的重点已从局部治疗为主转至全身治疗为主。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）自上个世纪70年代提出以来，在乳腺癌临床治疗中的应用越来越广泛，已成为乳腺癌治疗研究中的热门课题^[2]。新辅助化疗是指在肿瘤局部治疗前应用的全身系统性化疗，因其与术后辅助化疗应用化疗药物的时间点不同^[3]，故称为新辅助化疗。与术后辅助化疗相比，NAC具有以下几点优势：(1)减少或消除亚临床微小病灶，缩小肿瘤及淋巴结体积，减少复发、转移。（2）降低肿瘤分期，使不能手术的晚期患者获得手术切除的机会，为需要全切的患者争取保乳的可能。文献资料显示，经3～4个NAC周期后，有50%～70％患者的肿块可以缩小50％以上^[4]，使肿瘤易于切除。Charfare等^[5]也发现，NAC针对肿瘤较大可手术的乳腺癌，可以使肿瘤降期，进而达到保乳手术治疗的目的。（3）可以在体评价肿瘤对化疗药物的敏感性，及时调整化疗方案^[6]，避免由于术后肿瘤切除无法观察到化疗疗效而盲目用药，为术后选择更有效的化疗方案提供依据，达到改善预后的目的。

       从20世纪80年代中期开始，在循证医学水平陆续进行了一系列前瞻性随机对照研究，其中规模最大的试验为NSABP B-18和B-27试验^[7]。试验结果表明，新辅助化疗与辅助化疗的无瘤生存率(disease-free survival, DFS)和总体生存率（overall survival，OS）并没有显著性差异，但是NAC中获得病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）患者的预后明显优于非pCR患者，所以对于治疗前就准备进行保乳手术的患者，NAC能提高这部分患者的保乳率。

2　新辅助化疗的疗效评价

       目前常用的疗效评价手段有临床触诊、钼靶、超声、MRI、PET-CT评价。临床触诊主观性较强，对临床医师的经验依赖大，肿瘤的生长部位及病变类型会影响触诊的准确性^[8]，而且对较深的病灶往往不易触及。钼靶对多中心、多灶病变判断不够准确；超声检查则对微小钙化灶显示欠佳，对边界不清楚及结节样病灶不能准确测量其大小。此外，钼靶和超声都不能对化疗后肿瘤残存和化疗引起的纤维化作出鉴别^[9]。PET-CT虽然是目前国际上最先进的分子显像系统，在评价腋窝淋巴结及远处转移、监测化疗反应和估计预后等方面起到重要作用^[10]，但有学者认为，由于受空间分辨率和肿瘤代谢状况的限制，PET发现直径<1 cm肿瘤和低代谢肿瘤的能力较低^[11]。而且价格昂贵，不易被患者接受。

       孙冰等^[12]的研究表明，NAC后体检、钼靶及B超诊断残留肿瘤与病理检查的符合率分别为47.0%、49.4％和66.3%，而对化疗后达到临床完全缓解（clinical complete response，CCR）而无法触及的肿瘤，体检、钼靶及B超均无法评估，因此，临床上急需一种能准确评价化疗前后肿瘤变化的检查方法。由于MRI的软组织分辨率较好且无辐射，对多中心病灶的检出率较高，近年来被越来越多地应用于乳腺癌NAC的疗效评价。2005年国际乳腺癌诊断和治疗专家组在大量临床研究结果讨论的基础上，肯定了乳腺MRI在乳腺癌新辅助化疗反应性判断和残余病变范围评价方面的临床应用价值^[13]。Yeh等^[14]的研究表明，在体检、钼靶、B超及MRI检查中，MRI评价NAC后肿瘤的大小改变与病理评估的符合率最高，其相关系数是0.93^[15]。因此，有理由认为，与其他评估手段相较，MRI在评估新辅助化疗疗效方面有较大优势。

3　MRI在乳腺新辅助化疗中的应用

3.1　动态对比增强MRI （DCE-MRI）在乳腺癌新辅助化疗后疗效评估中的应用

       化疗疗效的评估通常建立在瘤体形态学和功能学变化的基础上。在实体瘤治疗疗效评价标准中，是通过测量瘤体的最大径来评估疗效的。NAC后肿瘤的缩小方式主要有两种，一种是向心型缩小，这种缩小方式的肿瘤边界比较清楚，呈单发结节，易于手术切除或施行保乳治疗，预后较好；另一种缩小方式则为树枝型缩小，即化疗后肿瘤呈树枝样分布，与周围组织分界不清，行局部切除时常会出现残存病灶，多行改良根治术，预后不佳。因此，MRI如能明确显示病灶的形态及数目，准确判断肿瘤的缩小方式，将对临床选择合适的手术方案和对患者预后具有重要意义。

       与传统影像学方法相比，DCE-MRI通过强化能清晰显示乳腺癌的形态和数目，较准确分辨残留肿瘤的情况，但由于化疗药物的作用机制不同，肿瘤的退缩方式较为复杂，因此在实际操作中仍不可避免地存在高估或低估现象。研究表明，化疗早期肿瘤血管的减少并不足以表示肿瘤细胞的完全退化^[16]，因而较少的对比剂摄入导致的假阴性结果容易造成对化疗后肿瘤残余病灶范围的低估^[17,18]。另一方面，NAC后，退变肿瘤细胞周围可能产生血供较为丰富的炎性反应，从而造成较大范围的强化^[19]而使DCE-MRI高估。汪晓红等^[20]对NAC患者的MRI研究结果显示，化疗一个疗程后的肿瘤体积并无明显变化，表明早期化疗后肿瘤体积的变化尚未达到影像学可检测到的程度。因此，仅仅通过监测肿瘤形态的变化不够准确，不足以判断新辅助化疗疗效及预后。

       DCE-MRI的量化指标及多参数决定了其在乳腺癌NAC疗效评估中的潜在价值。肿瘤的发生、发展及转归与肿瘤的血管生成密切相关，微血管密度（microvessel density，MVD）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是反映肿瘤血管生成最重要的生物因子^[21]。通过监测瘤体内的血流动力学参数，DCE-MRI不仅可显示病变的大小，还可了解病灶的血流灌注情况。Knopp等^[22]的研究发现，乳腺癌经新辅助化疗，血流动力学参数改变发生在二个疗程之后，其时间-信号强度曲线的变化要明显早于可观察到的肿瘤体积变化。可见通过DCE-MRI可先于肿瘤形态来评估治疗后瘤组织的生理学改变。究其原因，George等^[23]和Englmeier等^[24]认为，一方面是缘于不成熟肿瘤血管的减少或消失，另一方面则可能是肿瘤血管的渐趋成熟导致渗透性降低，最终造成血流动力学指标的相应变化。因此可认为，DCE-MRI能较好的早期评估新辅助化疗的疗效。

3.2　扩散加权成像（DWI）在乳腺癌新辅助化疗后疗效评估中的应用

       MR DWI是利用水分子的自由热运动原理，观察活体水分子微观运动的成像方法。不同组织的水分子扩散能力不同，通常用表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）来定量描述在不同扩散梯度（b值）作用下水分子扩散能力的大小，与扩散能力呈正相关。在评价化疗作用方面高b值的应用得到了比较肯定的评价^[25]。常规b值对快速运动的水分子扩散较为敏感，而高b值则对慢速运动的水分子扩散较为敏感。慢速运动的水分子主要是指位于细胞内的或者是结合水，对化疗早期有反应的主要是这部分慢速运动的水，所以高b值较常规b值对化疗早期的反应更为敏感^[26]。但是另一方面，较大b值在更好反映组织扩散情况的同时，也对图像的质量和信噪比产生较大影响^[27]。Moffat等^[28]通过动物实验证实，DWI可显示肿瘤化疗的功能变化来早期评估临床疗效。由此可推理，DWI同样可早期评价新辅助化疗疗效。

       Park等^[29]提出ADC值取1.17 × 10^-3mm²•s^-1界定化疗疗效时，其灵敏度为94%，特异度为71%。顾雅佳等^[30]的研究表明，化疗前肿瘤的ADC值与体积退缩呈负相关，化疗前ADC值越大，肿瘤退缩越不明显。考虑这与肿瘤的分化程度有关，分化差的肿瘤往往血供丰富，新陈代谢快，化疗药物的分布也相应较多，从而对化疗药物的敏感性增强，肿瘤退缩较明显。吴家豪等^[31]认为，治疗有效的肿瘤在退缩的同时，细胞坏死使肿瘤组织密度降低，有更多的空间让水分子扩散，ADC值升高；治疗效果不好的肿瘤细胞增生，组织密度增高，ADC值较治疗前无明显变化，甚至出现下降的现象，提示ADC值的变化可作为预测化疗疗效的一种方法。Martin等^[32]对8例患者进行NAC疗效监控，发现所有患者在第一期化疗结束后7 d左右ADC值较治疗前有显著增加(P=0.005)，而病灶大小的变化没有统计学意义(P=0.852)，病灶体积的缩小到第二期化疗结束后7 d左右才出现边界的明显改变。Pickles等^[33]也发现，ADC值在化疗一个周期后即有所变化，而肿瘤最多直径的改变在第二个周期结束后才能被测得。可见ADC值对NAC早期评价的价值大于评价病灶大小的变化价值。DWI以其特有的成像方式，能够在肿瘤形态改变之前，在分子水平早期监测肿瘤对化疗药物的反应，进而评估NAC疗效。但它较低的图像分辨率和对小病灶的显示欠佳，使其在乳腺癌的临床应用中尚存在一定局限。

3.3　MRS在乳腺癌新辅助化疗后疗效评估中的应用

       MRS是利用MRI和化学移位作用检测活体组织的代谢和生化信息的一种无创性功能成像技术。氢质子MRS(¹H-MRS)是目前最常用的乳腺MRI技术，其诊断依据是瘤体内检测到明显的胆碱复合物(tCho)，且研究基本都集中于3.2 ppm处的胆碱（Cho）峰^[34]。Meisamy等^[35]利用¹H-MRS单体素定位技术对乳腺癌NAC疗效的预测研究发现，化疗反应组肿瘤的总胆碱含量降低，与无反应组之间有统计学差异，认为¹H-MRS可以作为预测乳腺癌NAC疗效的指标。文献报道其敏感度和特异度分别为81%和85%^[36]。Meisamy等^[35]报道，所有"有反应肿瘤"，在化疗前、首次化疗24 h及4次化疗后，肿瘤内的总Cho含量依次降低；而所有"无反应肿瘤"，Cho浓度无明显变化，将首次化疗后Cho峰的变化与化疗疗程结束后肿块大小变化进行比较，结果显示，两者呈正相关(r=0.79 ，P=0.001)，且有反应和无反应的肿瘤，Cho浓度的变化有统计学差异。故可认为化疗后早期测定Cho浓度有利于对肿瘤化疗反应进行定性和定量分析。另有研究得出结论：胆碱量的明显减少要比肿瘤体积的减少更能预示化疗能够取得病理完全缓解^[37]。因此，MRS可以用来评价和早期预测乳腺癌新辅助化疗的疗效，指导临床制定有效地化疗方案。

3.4　灌注成像（PWI）在乳腺癌新辅助化疗后疗效评估中的应用

       MR PWI是一种半定量分析组织微血管分布和血流灌注情况的MRI技术，通过监测乳腺癌NAC后的血流动力学变化，辅助提供判断早期化疗疗效的信息。乳腺癌化疗后的PWI表现与化疗药物的抗血管生成作用、肿瘤的退缩程度、肿瘤产生促血管生成因子的多少及肿瘤组织的胶原纤维化等有关。血管生成在肿瘤的生长和转移中起到了重要作用，肿瘤的不断生长，依赖于新血管的不断生成。局部组织血容量(CBV)、血流量(CBF)、平均通过时间（MTT）及时间-信号强度曲线首过斜率等都是反映组织灌注情况的主要指标。以上指标在脑部的应用现己很成熟，但在有关乳腺癌及其辅助化疗疗效评价方面的应用，国内外相关文献报道较少。汪晓红等^[38]的研究显示，PWI早期监测乳腺癌NAC疗效的成功率为91.1%、敏感度为87.8%，乳腺癌病灶的负性灌注曲线表现为MRI信号在短暂平台期后快速下降，较少或不出现信号强度的恢复；二个疗程后肿瘤的PWI负性灌注曲线测得的负性增强积分、负性首过斜率及最大信号丢失率与化疗前相比有统计学差异。胡文娟等^[39]发现，在化疗一个疗程后，反应组灌注最大信号强度丢失率有显著性下降，而体积变化并无显著差异，反映化疗后肿瘤血管的灌注改变发生在肿瘤大小发生明显变化之前，因此可作为早期化疗疗效的监测指标，对临床具有重要意义。但受扫描范围及图像空间分辨率的制约，目前PWI还不能单独应用于乳腺癌的诊断及化疗疗效评估。

4　结论

       综上所述，随着乳腺癌治疗理念的不断涌现及对新辅助化疗疗效评估认识的不断深入，MRI作为一种无创、安全、分辨率高的检查技术，正越来越多的被临床医师及患者所接受。MRI除了能清晰显示肿块大小及与周围组织的关系外，尤其是对多灶、多中心病变，还能利用DCE-MRI、DWI、PWI和MRS为代表的功能MRI技术，在化疗后肿瘤形态发生改变之前，通过监测肿瘤组织的各项指标变化，早期评估新辅助化疗疗效，为临床制定最佳的化疗方案提供重要依据。