颅脑损伤是人类的常见病、多发病，其中约70%～90％的患者均为轻型。Lena Holm等^[1]分析了169项颅脑外伤的流行病学研究，认为到医院就诊的轻型颅脑损伤发病率在100~300/10万人，而实际的发病率可能更高。况且病情较轻，大多数神经外科医生未能给予足够重视，自然我们对于轻型颅脑损伤的认识比较粗浅。因此，本研究应用扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）对轻型颅脑损伤患者进行重新评价，探讨DTI在轻型颅脑损伤患者诊断中的应用价值。

1　资料与方法

1.1　一般资料

       本研究收集2013年10月至2014年9月到天津市第一中心医院神经外科急诊就诊的急性轻型颅脑损伤患者共30例，健康对照组30例。

1.2　轻型颅脑损伤组纳入及排除标准

1.2.1　纳入标准

       外力作用于头部；年龄大于10岁，小于60岁；伴或不伴意识丧失，持续时间小于30 min ；受伤后30 min后格拉斯哥评分（Glasgow Coma Scale，GCS）13~15分；外伤后遗忘，持续时间小于24 h ；头颅CT检查及常规MRI检查图像颅内未见异常。

1.2.2　排除标准

       发病1周以上；有症状的颅脑外伤既往史；精神疾病史；造成认知改变的药物成瘾者，以及放射检查发现颅内病变者（肿瘤、出血、寄生虫等）。

1.3　健康对照组纳入及排除标准

       要求年龄、性别与轻型颅脑损伤组相匹配，既往无颅脑外伤病史、无精神疾病史，无药物成瘾，无颅内病变，并且无高血压、高血脂、糖尿病等慢性疾病史，行常规MRI检查图像表现正常。

       所有上述轻型颅脑损伤患者及健康对照均被详细告知试验目的、方法及注意事项，并签署知情同意书正式同意参加本试验。

1.4　影像评估与临床评估

       患者在受伤7日内行头颅核磁共振检查，了解颅内病变情况。在头核磁检查当天应用Rivermead脑震荡后综合征评分（rivermead post-concussion symptoms questionnaire，RPQ）进行临床表现评估。

1.5　设备及扫描参数

       使用Siemens MAGNETOM Anvato ，3.0 T超导磁共振扫描仪，12通道头部阵列线圈。行横断位T1WI、T2WI、DWI及SWI成像及矢状位T1WI成像，最后行DTI检查。

1.5.1　MRI常规扫描参数

       T1WI采用GRE序列，TR/TE为250 ms/2.46 ms，翻转角70° ，扫描时间为2分10秒，采集层数21，层厚：5.0 mm，层间距：20%，视野240 mm×240 mm，均采用间隔扫描模式；T2WI采用TSE序列，TR/TE为5000 ms/96 ms，翻转角120° ，扫描时间为1分57秒，采集层数21，层厚：5.0 mm，层间距：20%，视野240 mm×240 mm，均采用间隔扫描模式；DWI采用自旋回波EPI序列，TR/TE为4000 ms/96 ms，扫描时间为1分2秒，采集层数21，层厚：5.0 mm，层间距：20%，视野240 mm×227.76 mm，间隔扫描模式。矢状位T1WI采用GRE序列，TR/TE为279 ms/2.46 ms，翻转角70° ，采集层数20，层厚5.0 mm，层间距20%，视野240 mm×240 mm，扫描时间2分24秒，间隔扫描模式。

1.5.2　DTI扫描参数

       采用自旋回波EPI序列横断成像，TR/TE为10500 ms/103 ms，30个非共线方向，层数73，层厚1.8 mm ，FOV大小为230 mm×230 mm，体素大小为1.8 mm×1.8 mm×1.8 mm，无间隔扫描模式，采集时间为11分14秒。

1.6　数据处理及统计分析

1.6.1　DTI数据处理

       将轻型颅脑损伤组及对照组DTI扫描数据以Dicom格式导出到工作站。将导出的DTI数据中第一幅b0图及FA图用dcm2niigui程序转化为基于体素的分析方法（voxel-based analysis，VBA）分析使用的NIfTI格式，分别产生两个文件＊.img和＊.hdr。在Matlab平台上运行SPM8(Statistical Parametric Mapping)软件包（Welcome department of Imaging Neuroscience, London UK；见http: //www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/），用SPM8自带的EPI模板配准，将FA图转化后的＊.img文件用第一幅b0图转化的*.img进行标准化，得到了一系列标准的体素的大小为2 mm×2 mm×2 mm的FA图。将标准化后的FA图进行平滑处理，半高宽值（full width at half maximum ，FWHM）设定为6 mm，生成平滑后FA图。将平滑后的FA图，通过SPM8自动分割生成MASK，再将MASK与所有平滑后FA图相乘滤除脑外噪声。在SPM8选用双样本t检验对轻型颅脑损伤组及对照组处理后的FA图进行统计分析，用于找出患者与健康对照之间脑内FA值有显著性差异的区域。

1.6.2　RPQ评分处理及相关性分析

       对轻型颅脑损伤组和对照组RPQ评分进行配对秩和检验。

2　结果

2.1　一般资料统计结果

       本研究轻型颅脑损伤组按纳入排除标准共收集轻型颅脑损伤患者30例，其中男性18例，女性12例。从受伤机制分析，车祸致伤16例，被打伤7例，摔伤4例，刀砍伤2例，爆炸伤1例。受伤到MRI检查时间为12~196 h，平均66 h。对照组正常人30例，年龄、性别与轻型颅脑损伤组相匹配。

2.2　DTI数据统计分析结果

       轻型颅脑损伤患者存在弥漫轴索损伤。图1和图2为SPM8双样本t检验统计分析结果重叠到高空间分辨率的MRIcro的ch2模板上的效果图，图中有颜色的体素为相对于正常人FA值异常的区域，蓝色表示相对于对照组轻型颅脑损伤组FA值降低的区域，红色表示FA值升高的区域，见图1和图2(P <0.05)。

       与对照组对比轻型颅脑损伤组FA值升高区域有：右侧小脑半球、右侧枕叶及小脑山坡、舌回、右侧额下回的三角部、楔前叶灰质。轻型颅脑损伤组FA值降低区域有：视辐射、大脑脚、右侧胼胝体膝、左侧胼胝体膝、右侧额中回下白质、中央前回下白质。

       应用VBA方法计算出轻型颅脑损伤组和对照组信号异常区域FA值，见表1。

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图1  应用基于体素的分析方法对比轻型颅脑损伤组和对照组FA图，发现FA值升高区域（右侧小脑半球、右侧枕叶及小脑山坡、舌回、右侧额下回的三角部、楔前叶灰质）的冠状位、矢状位、轴位图像
Fig. 1  Voxel-wise analysis comparing fractional anisotropy (FA) in patients and controls. Colored regions superimposed on structural images (coronal, sagittal, axial) indicate some locations (right cerebellum, occipital lobe, declive, lingual gyrus, the triangular part of right inferior frontal gyrus, precuneus) found to have significantly high FA in patients

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图2  应用基于体素的分析方法对比轻型颅脑损伤组和对照组FA图，发现FA值降低区域（视辐射、大脑脚、右侧胼胝体膝、左侧胼胝体膝、右侧额中回下白质、中央前回下白质）的冠状位、矢状位、轴位图像
Fig. 2  Voxel-wise analysis comparing fractional anisotropy (FA) in patients and controls. Colored regions superimposed on structural images (coronal, sagittal, axial) indicate some locations (Optic radiation, cerebral peduncle, Corpus callosum, the white matter under middle frontal gyrus, the white matter under precentral gyrus) found to have significantly low FA in patients

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表1  轻型颅脑损伤患者与对照组FA值t检验比较(±s)
Tab. 1  FA (mean ± standard deviation) for MTBI patients and controls (T-TEST, 2-Tailed)

2.3　RPQ评分处理及相关性分析统计结果

       轻型颅脑损伤患者在受伤7日内存在头晕、头痛等脑震荡后综合征。轻型颅脑损伤组RPQ评分中位数为8，对照组RPQ评分中位数为0。RPQ评分不服从正态分布，故应用SPSS20.0对轻型颅脑损伤组和对照组RPQ评分进行Wilcoxon秩和检验，轻型颅脑损伤组RPQ评分大于对照组RPQ评分，P<0.01。

3　讨论

       过去认为CT阴性的轻型颅脑损伤患者并不存在颅内器质性病变，出现头痛、头晕、注意力无法集中等临床症状主要是神经功能紊乱所致，有研究表明约有15%的患者长期出现认知功能障碍^[2]。近年来一些研究发现轻型颅脑损伤患者可能存在器质性改变^[3]。Blumbergs^[4]报告了5例死于其他原因的轻型颅脑损伤患者尸检发现患者存在弥漫轴索损伤。在创伤性脑损伤的小鼠模型中，DTI显示受损脑区白质弥散各向异性分数的下降与β淀粉样蛋白免疫组化发现的轴索密度下降存在相关性，这表明DTI对于创伤造成轴索损伤显微结构的改变非常敏感^[5]。

       本研究通过基于体素的分析方法（Voxel-based analysis ，VBA）对轻型颅脑损伤患者DTI数据全脑FA图进行分析，发现视辐射、大脑脚、右侧胼胝体膝、左侧胼胝体膝、右侧额中回下白质、中央前回下白质纤维FA值下降，右侧小脑半球、右侧枕叶及小脑山坡、舌回、右侧额下回的三角部、楔前叶灰质FA值升高。先前有研究者报道创伤性轴索损伤多发位置在皮层下白质、内囊、胼胝体、穹窿、脑干和小脑等^[6,7]，而轻型颅脑损伤创伤性轴索损伤病变位置多分布在皮层下白质、扣带回和胼胝体^[8]。通过分析先前研究轴索损伤位置并与本研究损伤位置对比可以看出，大量纤维束聚集的胼胝体、皮层下白质为轻型颅脑损伤最易受损部位，而大脑脚、视辐射、小脑及灰质等部位出现损伤可能提示轻型颅脑损伤较这些区域无异常的轻型颅脑损伤更为严重，预后可能不佳，出现较长时间脑震荡后综合征。

       此外，同先前一些研究相比结果相似的是，笔者发现视辐射、大脑脚、右侧胼胝体膝、左侧胼胝体膝、右侧额中回下白质、中央前回下白质纤维出现FA值下降，轴向弥散减弱。受损白质纤维各向异性下降可能的原因有：轴向弥散减弱和径向弥散增加。在急性期主要是轴向弥散的下降，其主要原因可能是轴索损伤早期出现的轴索膨胀^[9]和扭曲^[10]。在亚急性期，轴向弥散水平逐渐恢复到正常水平，但径向弥散由于脱髓鞘作用和持续的轴突降解等作用而显著升高^[11]。此外，颅脑损伤导致的神经炎性反应如巨噬细胞和少突胶质细胞增生等也会对弥散改变有影响^[12]。目前轻型颅脑损伤患者出现损伤区域FA值升高的报道很少，Wilde等^[13]曾报道10名青少年足球运动员轻型颅脑损伤后7天内出现胼胝体区域FA值升高。本研究发现成年轻型颅脑损伤患者存在受损灰质区域FA值升高现象。受损灰质区域FA值升高的主要因素可能是损伤区域胶质细胞增生。Budde等^[14]对比颅脑损伤动物模型的DTI与病理后发现，在受损周围皮质内胶原纤维酸性蛋白阳性的星形胶质细胞增生明显，其中胶质纤维酸性蛋白等相关蛋白增加，使受损灰质各向异性增加，星形胶质细胞数量的增加和方向粘着性改变导致了皮层灰质各向异性增加，但胶质增生具体机制尚需进一步研究。还有研究认为外伤后FA值升高与外伤致细胞内外水分改变有关，外力损伤使神经元受到牵拉从而导致离子通道功能改变，使细胞内水分增加和细胞外水分减少，细胞外水分减少导致垂直于轴索的弥散减少，从而使轴索排列更加紧密^[15]。较多灰质区域FA值升高提示灰质异常，可能与长期脑震荡后综合征关系密切，提示轻型颅脑损伤患者预后较差^[16]。

       本研究的主要缺陷是样本量较小，结论还应扩大样本量进一步确定。然而先前报道的研究主要应用感兴趣区的分析方法（region of interest，ROI）分析颅脑损伤患者的DTI数据^{[13, 17]}，但上述研究均具有ROI分析方法固有的局限性，即感兴趣区位置选择的观察者偏倚和靠近灰质及脑脊液的感兴趣区产生的部分容积效应。在本研究中，由于各受验者的脑转化一个标准的脑空间并采用自动分析算法，最大程度上减少了上述缺点。

4　结论

       本研究表明轻型颅脑损伤同样存在轴索损伤等颅内器质性病变，这与传统观点（即轻型颅脑损伤不会造成颅内器质性病变，也不需要治疗，仅需卧床休息）大相径庭，故对于轻型颅脑损伤的认识和理论应重新审视和定义。本研究还表明扩散张量成像对于创伤造成轴索损伤显微结构的改变非常敏感，为进一步探究脑震荡后综合征的发病机理奠定了基础。因此，扩散张量成像可以为临床诊断轻型颅脑损伤提供参考依据，并为判断轻型颅脑损伤预后提供一定帮助。