三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）被定义为雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子（human epidermal growth factor receptor 2 ，HER-2，又称为CerbB-2）均表达缺失的乳腺癌^[1]，TNBC约占乳腺癌总数的10%～17%，好发于绝经前女性，具有恶性程度高，侵袭性强，转移早，易复发，预后较其它亚型乳腺癌差^[2,3]，局部复发和远处转移等特点^[2,4]，易在治疗后1~3年内复发，5年内死亡率达70%。TNBC在乳腺检查期间，部分TNBC不易被乳腺X线摄影或者超声检查检出^[5]。MRI作为一种无创性检查手段，在乳腺病变的检出和诊断中显示出无可比拟的优越性。本研究探讨三阴性乳腺癌MRI动态增强及DWI的影像学表现特点，为临床术前评估提供依据。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       选取大连大学附属中山医院2012年8月至2014年6月间术前接受MRI检查并经手术及病理证实的251例乳腺癌患者纳入本研究，其中三阴性乳腺癌70例，ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌181例。患者均为女性，平均年龄49岁，检查前均未做新辅助化疗及内分泌治疗。

1.2　检查设备及方法

1.2.1　磁共振设备

       采用西门子（Siemens）3.0 T Magnetom Verio超导MRI扫描仪，16通道乳腺专用相控阵表面线圈。患者取俯卧位于检查床，双乳自然悬垂。

1.2.2　扫描序列及参数

       (1)横轴面快速反转恢复抑脂T2WI序列：TR4000 ms，TE70 ms，层厚5 mm，层间距0.5 mm ，FOV 340 mm×340 mm ，NEX为1。(2)横轴面3D快速小角度激发梯度回波成像(FLASH-3D) T1WI序列：TR 6 ms，TE 2.3 ms，层间距0.2 mm ，FOV 340 mm×340 mm，反转角10° ，NEX为1。(3)横轴面单次激发自旋回波-扩散加权成像序列(EPI-DWI)：TR 8300 ms，TE 85 ms，层厚4 mm ，层间距2 mm ，FOV 360 mm×147 mm ，NEX为3，采用脂肪抑制技术，扩散敏感系数b=800 s/mm²。(4)乳腺DCE-MRI应用针对乳腺优化并行采集三维扰相快速梯度回波序列横轴面扫描，参数：TR 4.5 ms，TE 1.6 ms，层厚1 mm，FOV 340 mm×340 mm，反转角10° ，NEX为1。对比剂注射前进行一期扫描，间歇25 s应用高压注射器以3.0 ml/s的流率静脉内团注Gd-DTPA对比剂20 ml，用同量、等速的生理盐水冲管。动态增强共采集5期图像，每个时相约77 s。

1.3　图像处理及分析

       术前接受乳腺磁共振检查的三阴性乳腺癌和ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌患者通过两名专业放射科副主任医师盲法对图像进行分析和诊断，应用乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）进行随机独立分析，差异由第3位主任医师解决。

1.3.1　表观扩散系数（ADC）值测量

       表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）：取b=800 s/mm²的DWI图像信号最高处选取3个感兴趣区（regions of interest，ROI），ROI避开肿瘤坏死、囊变、出血区及正常腺体组织，大小范围在10~20 mm²，获得3个ADC值，取平均值。

1.3.2　时间-信号强度曲线（TIC）

       根据kuhl^[6]报道将TIC曲线分为Ⅰ持续上升型、Ⅱ平台型、Ⅲ流出型3型。

1.3.3　MRI形态学表现

       参照MRI乳腺BI-RADS标准，病灶形态分为肿块型、非肿块型；病灶数目分为单灶、多灶/多中心；病灶形状分为类圆形、分叶状、不规则形；边缘分为光滑、毛刺、不规则；强化方式分为均匀、不均匀、环形；肿瘤内T2WI信号强度分为高、中等／低。

1.4　病理学分析

       通常使用WHO推荐的、改良的半定量组织学分级法进行计分并确定组织学分级，Ⅰ级分化好，Ⅲ级差分化。术中清扫的淋巴结通过常规HE染色评估淋巴结镜检结果分为：无淋巴结转移组、有淋巴结转移组。

       对肿瘤术后标本进行免疫组织化学染色，均运用SP法染色，检查ER、PR、HER-2表达水平。随机选择5个高倍视野，计数500个以上细胞，以细胞核着色判断为阳性，根据阳性细胞数及细胞染色强度进行半定量。ER、PR阳性表达于细胞核上，呈棕色颗粒，以25％以上的癌细胞核有明确染色为阳性。Her-2阳性表达于细胞膜，以25%以上的癌细胞膜有明确染色为阳性。ER、PR、HER-2均为阴性定义为TNBC组；ER和PR阳性、HER-2阴性定义为ER(+)/PR(+)/HER-2(-)组。

1.5　统计学分析

       采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。年龄、肿瘤大小等计量资料采用独立样本t检验；肿瘤形态、边缘、强化方式等计数资料采用χ²检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　临床病理表现

       本研究对象包括三阴性乳腺癌70例和ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌181例，两组年龄差异无统计学意义(P=0.244)。三阴性乳腺癌肿瘤较大，平均大小约为1.7 cm(0.2~9 cm)；ER(+)／PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌平均大小约为1.4 cm(0.1～11 cm)，两组差异有统计学意义(P=0.002)。TNBC组织学分级较高，70例TNBC中62例为Ⅲ级，约占89%；181例ER(+)/PR(+)/HER-2(-)中仅有67例，约占37%，两组差异有统计学意义(P<0.001)。70例TNBC中39例为单灶，约占56%，多灶或多中心31例，约占44%；而181例ER(+)/PR(+)/HER-2(-)中76例为单灶，约占42%，多灶或多中心105例，约占58%，两组差异有统计学意义(P=0.018)。TNBC与ER(+)/PR(+)/HER-2(-)之间在腋窝淋巴结显示无统计学意义(P=1.000)，见表1。

       本研究中两组肿瘤病理类型大多数是非特殊型浸润性导管癌（IDC），在70例TNBC中，53例(76%)IDC，8例（11%）浸润性小叶癌，2例（3%）髓样癌，5例(7%)乳头状癌，2例(3%)导管原位癌；在181例ER(+)/PR(+)/HER-2(-)中，143例（79%）IDC ，19例（10%）浸润性小叶癌，9例(5%)粘液癌，6例(3%)乳头状癌，3例(2%)导管原位癌，1例(1%)小管癌，见表2。

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表1  TNBC与ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌临床及病理特征比较
Tab. 1  Clinical characteristics of patients with TNBC and ER(+)/PR(+)/HER-2（-） breast cancers

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表2  TNBC与ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌病理学类型对比
Tab. 2  Pathology type with TNBC and ER(+)/PR(+)/HER-2(-) breast cancers

2.2　磁共振的表现

2.2.1　病灶形态类型

       TNBC中57例（82%）肿瘤表现肿块样强化，13例（18%）表现为非肿块样强化；ER(+)/PR(+)/HER-2 (-)中129例（71%）肿瘤表现肿块样强化，52例(29%)表现为非肿块样强化，TNBC更易表现为肿块样强化，两组差异有统计学意义(P=0.026)。TNBC与ER(+)/PR(+)/HER-2(-)组之间肿瘤形状分布显著不同(P<0.001)，TNBC肿瘤多见于分叶状(61 %)，而ER(+)/PR(+)/HER-2(-)组肿瘤多见于不规则形（51 %）。本研究发现TNBC较ER(+)/PR(+)/HER-2(-)组肿瘤边缘光滑，两组差异有统计学意义(P<0.001)，见表3、表4。

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表3  TNBC与ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌肿块MRI形态比较
Tab. 3  MR imaging morphological of patients with TNBC and ER(+)/PR(+)/HER-2(-) breast cancers

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表4  肿块型TNBC与ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌MRI动态增强及DWI特点
Tab. 4  MR imaging features of TNBC and ER(+)/PR(+)/HER-2(-) tumors presenting with mass enhancement

2.2.2　动态增强及DWI分析结果

       在70例TNBC中40例(57%)病灶表现为环形强化，而在181例ER(+)/PR(+)/HER-2(-)组中100例病灶表现为不均匀强化，两组差异有统计学意义(P<0.001)。TNBC组与ER(+)/PR(+)/HER-2(-)组TIC曲线差异无统计学意义(P=0.605)，见表4。

       DWI上TNBC的ADC值比ER(+)／PR(+)／HER-2(-)组较高，两组差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.2.3　T2WI上肿瘤内信号强度

       两组病变中绝大多数没有表现出T2WI上肿瘤内高信号强度区域。TNBC中18例（25%）在T2WI上肿瘤内高信号强度，而ER(+)/PR(+)/HER-2(-)中仅有10例(8%)，两组差异有统计学意义(P <0.001)，见表4。

2.2.4　三阴性乳腺癌（TNBC）与ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌示例（图1、图2）

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图1  女，46岁，右侧乳腺浸润性导管癌(Ⅱ)，肿块长径约为1.8 cm。A：横断面增强扫描示病灶明显环形强化；B：时间-信号强度曲线为流出型；C：免疫组织化学染色显示ER(-)、PR(-)、HER-2(-)
图2  女，61岁，右侧乳腺浸润性导管癌(Ⅱ)，肿块长径约为1.5 cm。A：横断面增强扫描示病灶明显不均匀强化；B：时间-信号强度曲线为流出型；C：免疫组织化学染色显示ER(+)、PR(+)、HER-2(-)
Fig. 1  Female, 46 years old. There was a mass in the quadrant of her right breast. The diameter of the tumor was approximately 1.8 cm. The pathological diagnosis was invasive ductal carcinoma (II). A: cross-sectional enhanced images showed that the lesion was rim enhancement. B: time-signal intensity curve was washout type. C: Immunohistochemical staining showed ER(-), PR(-), HER-2(-).
Fig. 2  Female, 61 years old. There was a mass in the upper outer and upper inner quadrant of her right breast. The diameter of the tumor was approximately 1.5 cm. The pathological diagnosis was invasive ductal carcinoma (II). A: cross-sectional enhanced images showed that the lesion was heterogeneous enhancement. B: Time-signal intensity curve was washout type. C: Immunohistochemical staining showed ER(+), PR(+), HER-2(-).

3　讨论

       目前，乳腺癌是一种异质性恶性肿瘤，不同亚型的乳腺癌在肿瘤侵袭能力、生长速度，对内分泌治疗、化疗及分子靶向治疗的反应都有差别。通过免疫组织化学，乳腺癌主要分3个亚型：三阴性、HER-2阳性和ER阳性。尽管TNBC已经被广泛的研究，但TNBC的磁共振成像特征报道较少^[7]。本研究从病灶形态学表现、血流动力学及DWI方面进行分析，探讨3.0 T MRI对三阴性乳腺癌的诊断价值。

3.1　TNBC的临床病理学特征

       本研究中TNBC与ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌年龄、肿瘤大小、腋窝淋巴结差异均无统计学意义，与文献报道一致^[8]。TNBC病理学类型以非特殊型浸润性导管癌为主，及少数其它类型：浸润性小叶癌、髓样癌、乳头状癌等；本研究两组病理类型均以浸润性导管癌居多，与文献报道一致^[9,10]。

       有研究者^[11]发现, TNBC病灶较ER(+)或HER-2(+)乳腺癌病灶的病理组织学分级高，大部分TNBC组织学分级为Ⅲ级；本研究中TNBC组病灶的组织学分级绝大多数为Ⅲ级，占89%，与文献相符。

3.2　TNBC的MRI特征

3.2.1　DCE-MRI

       本研究表明，TNBC较ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌易表现为肿块样强化、单一病灶、边缘光滑、环形强化、T2WI呈高信号。Uematu等^[8]报道，95％的TNBC在MRI成像上呈肿块样强化；肿块边缘光滑通常用来预测良性病变，但TNBC并非如此。研究表明，56例TNBC中有39％的肿块边缘光滑，而在非三阴性乳腺癌中仅有14％的肿块边缘光滑。由此推测，肿块边缘光滑与TNBC显著相关^[12,13]。此研究中TNBC中57％病灶表现为环形强化，而ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌中仅占18%，与之前文献报道一致。Uematu等^[8]报道80%的TNBC为环状强化，环状强化又与边缘光滑具有相关性。Teifke等^[14]报道认为环状强化是较为准确的预测ER状态的指标。而非三阴性乳腺癌多表现为不均匀强化^[12]。胡静等^[15]报道90例乳腺癌，其中TNBC为23例，结果TNBC与非三阴性乳腺癌相比，TNBC在MRI成像上表现为边缘光滑、环状强化。所以环形强化可用于TNBC与其它亚型的乳腺癌鉴别诊断。另有研究表明，环形强化是恶性肿瘤特征性表现之一，提示患者对内分泌治疗不敏感，预后不良^[16]。TNBC与ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌T2WI高信号差别有统计学意义，与文献报道一致^[8]。T2WI肿瘤内高信号与肿瘤内坏死显著相关，由此可见乳腺癌预后不良与肿瘤坏死呈显著相关^[17]。

3.2.2　TIC曲线

       本研究中TNBC与ER(+)/PR(+)/HER-2(-)型乳腺癌TIC曲线类型之间差异无统计学意义，均多呈Ⅲ型曲线，与文献报道相似。近些年许多研究显示TNBC与非三阴性乳腺癌的TIC曲线类型均为Ⅲ型曲线，呈现快进快出的强化方式^[10]。由于TNBC较非三阴性乳腺癌的平均通过时间（MTT）短和流出速度率高，表明TNBC表现为快速明显强化方式，属于Ⅲ型曲线类型^[18]。

3.2.3　DWI

       TNBC组与ER(+)/PR(+)/HER-2(-)组乳腺癌的ADC值差异有统计学意义，TNBC组的ADC值偏高。一项研究采用ADC值作为评估肿瘤内部信号强度的定量指标，将TNBC与HER-2(+)乳腺癌及ER (+)乳腺癌患者的肿瘤ADC值进行对比, TNBC的ADC值明显高于HER-2(+)及ER(+)乳腺癌的ADC值^[12]，本研究与文献报道一致。然而胡静等^[15]研究发现TNBC在MRI上表现为更低的ADC值，TNBC组病灶ADC值较非三阴性乳腺癌组病灶偏低。研究表明，肿瘤ADC值越大，组织学分级越低，分化相对较好，DWI信号强度减低，ADC值相应增高^{[15, 19]}。但是，在笔者的研究中TNBC具有较高的ADC值。一个可能解释的差异在于，T2WI高或较高的肿瘤内信号强度显示与ADC值显著相关性。TNBC肿瘤内的坏死区域显示肿瘤细胞构成的减少与弥散增强信号丢失和DWI高的ADC值相关^[19,20]，肿瘤坏死区域的细胞内密度减低，使水分子更易扩散，则DWI信号强度减低，ADC值相应增高。

       TNBC组与ER(+)/PR(+)/HER-2(-)组的样本量均与之前报道相比较多，但还有待扩大样本的进一步研究证实。此外，仅与ER(+)/PR(+)/HER-2(-)亚型乳腺癌进行对比，有待进一步与其它亚型对比研究。

       总之，TNBC在MRI动态增强及DWI影像学表现具有一定特征性，单一病灶、边缘光滑、环形强化、T2WI呈高信号均有助于与其它亚型乳腺癌区别，特别是与ER(+)/PR(+)/HER-2(-)亚型乳腺癌鉴别提供依据，可术前评估患者预后并选择适宜的治疗方案，进而提高乳腺癌患者的生存质量，降低死亡率。