帕金森病（Parkinson's disease，PD）是中老年人常见的中枢神经系统慢性退行性疾病。我国55岁以上PD患病率为1.07%，65岁以上患病率为1.67%^[1]，近年来PD发病率呈上升且有年轻化的趋势，严重威害着中老年人的身心健康。PD主要运动症状为静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓、姿势平衡障碍等，PD患者不仅有运动功能障碍，也存在认知功能障碍，特别是疾病的中晚期，PD患者并发认知障功能障碍（PD with cognitive impairment，PD-CI）对患者生活质量的影响尤为显著。目前PD主要依靠临床诊断，其准确性仅为82%^[2]，缺乏有效简便易行的分子生物学和神经影像学标记，此前PET一直被认为是诊断的金标准，但PET辐射较高且设备昂贵，中小型医院无法开展，因此探索一种能早期监测黑质病理改变的而又能广泛推广的诊断方法，对PD进行提前干预是非常必要的。近几年许多中小型医院都配置了MRI设备，并以其软组织分辨率高、成像方法多样化、无创、无辐射迅速被广大患者及临床医生接受。而随着MRI技术的不断成熟，MR功能成像也得到了飞速发展，其中就包括扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)。DTI技术能够在三维空间内定量分析组织内水分子自由扩散速率及方向，是目前惟一能在活体显示脑白质纤维束的走行、方向、排列、紧密度、髓鞘化情况等信息的非侵入性手段，可以很好地评估组织结构的完整性和连续性。笔者利用DTI量化分析PD患者脑白质微结构的变化，同时使蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评估其认知功能，最后将各感兴趣区（region of interest，ROI）的FA值与MoCA评分行相关性分析，以期探讨他们之间的关系，为PD、H-Y分级患者伴认知障碍的诊断与治疗寻找客观依据。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       搜集2013年5月至2014年8月内蒙古医科大学附属医院神经内科收治的原发性PD患者30例(PD组)，其中男17例，女13例，年龄51~ 84岁，平均年龄（68.6±8.4）岁，病程6个月至9年，Hoehn & Yahr (H-Y)分级Ⅰ ～Ⅳ级，MoCA评分9~ 29分。所有患者均符合英国脑库PD临床诊断标准，且排除标准：(1) MSA、PSP、HSS、AD；(2)脑出血、脑梗死、脑肿瘤、感染、免疫、代谢、中毒、外伤及脱髓鞘疾病；(3)合并严重的心、肝、肾等内科疾病；(4)合并糖尿病、高血压。采用修订版H-Y分级对病情严重程度进行分级，利用MoCA量表评价认知损害程度，MoCA评分≥26分为正常，如受教育年限<12年，则加1分，以校正文化程度不同引起的偏倚，30例PD患者根据有无认知障碍再分为PD-CI组和认知正常（cognitive normal of Parkinson's disease，PD-CN）组。服用多巴胺类药物的PD患者需停药12 h方可行MR检查。同时选取性别、年龄与病例组相匹配的健康自愿者30名设为对照组，对照组头部MRI显示结构正常，无神经和精神疾病史，无可能影响认知功能状态的情况。所有受试者均签署知情同意书。

1.2　检查方法

       使用美国GE公司Signal HDx 3.0 T超导型MR扫描仪对所有受试者进行扫描。扫描序列包括常规T1WI、T2WI、DWI及DTI序列。T1WI扫描参数：SE技术，TR 2014 ms，TE 24.5 ms，NEX为1.0，FOV 24 cm × 24 cm，矩阵320 × 224，层厚5.0 mm，间距1.5 mm，扫描时间：1 min 54 s；T2WI扫描参数：FSE技术，TR 6280 ms，TE 104.2 ms，NEX为1.0，FOV 24 cm × 24 cm，矩阵320 × 320，层厚5.0 mm，间距1.5 mm，扫描时间1 min 24 s；DWI扫描参数：SE/EPI技术，TR 5000 ms，TE 74.5 ms，NEX为2.0，FOV 24 cm × 24 cm，矩阵160×160，层厚5.0 mm，间距1.5 mm，扫描时间45 s；DTI扫描参数：EPI技术，TR 8500 ms，TE 87.6 ms，b值为0、1000 ms/mm²，层厚5 mm，间隔0 mm，FOV 24 cm × 24 cm，采集矩阵130 × 128，扩散敏感梯度方向为30个，扫描时间4 min 32 s。扫描前去除受试者体表金属物品，扫描过程取仰卧位，头部固定、制动，闭眼，以防在扫描过程中不自主运动造成伪影。

1.3　数据处理

       将原始数据导入GE ADW 4.4工作站，利用functool软件对图像进行后处理，在重T2WI (b=0)图像结合DTI彩色编码图上，采用手工绘制圆形ROI （面积约30~ 50 mm²），设置ROI时尽量远离脑脊液，以减少脑脊液的影响。所有ROI的放置均由两名影像科医师协商意见一致后确定完成。分别测量黑质、红核、苍白球、壳核、尾状核头、丘脑、额叶白质、颞叶白质、顶叶白质、枕叶白质的FA值及ADC值并记录数据。

1.4　统计学分析

       采用SPSS 17.0统计软件包进行统计分析，计量资料以±s表示，计数资料采用例数表示。两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，相关性分析采用Spearman分析法，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

       30例PD患者中，伴发认知障碍18例（PD-CI组），认知正常12例（PD-CN组）。H-Y分级：1级3例，1.5级4例，2级7例，2.5级6例，3级7例，4级3例。所有受试者常规头颅MRI扫描除部分有与年龄相关的轻度脑萎缩外无其他明显异常（图1,图2,图3,图4,图5,图6,图7,图8,图9,图10,图11）。本组病例多属于中晚期患者，大多患者双侧肢体均有不同程度的症状，所以将各部位左右侧ROI所测FA值及ADC值的平均值作为统计学分析参数。

2.1　PD组与对照组比较

       与对照组相比PD患者黑质、壳核、尾状核头、额叶白质的FA值显著减低，额叶及颞叶白质的ADC值显著升高，其余部位各测量值两组间无统计学差异（表1，表2）。

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表1  不同组间各部位FA值比较(±s)
Tab. 1  The comparison of FA values between different groups of each part (±s)

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表2  不同组间各部位ADC值比较(×10^-3 mm²/s)比较(±s)
Tab. 2  The comparison of ADC values (×10^-3 mm²/s) between different groups of each part (±s)

2.2　PD-CI组与PD-CN组相比较（单因素方差分析）

       额叶白质ADC值在PD-CI组与PD-CN间比较有统计学差异，其余各测量值两组间比较均无统计学差异（表1，表2）。

2.3　FA值及ADC值与H-Y分级、MoCA评分相关性分析

       相关性分析采用Spearman分析法，所测各部位FA值、ADC值与H-Y分级、MoCA评分均未见相关性。

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图1~3  经黑质层面FA图。图1为健康对照组，图2为H-Y分级2级PD患者，较健康对照组相比此患者左侧黑质FA值明显减低，图中表现为左侧黑质红色区域明显减小（箭）；图3为H-Y分级4级PD患者，较健康对照组相比此患者双侧黑质FA值显著减低，图中表现为双侧黑质红色区域明显减小（箭）
图4，5  经基底节层面FA图。图4为健康对照组，图5为H-Y分级2.5级PD患者，较健康对照组相比此患者双侧基底节区FA值明显减低，图中表现为双侧基底节区出现多发大小不等斑片状蓝色区域（箭）
图6~9  同层面双侧额叶FA图及ADC图。图6、7为健康对照组，图8、9为H-Y分级4级PD患者，较健康对照组相比此患者双侧额叶FA值明显减低，图中表现为双侧额叶红色区域明显减少（箭），而同层面ADC图（图9）此区域较健康对照组相比深蓝色明显变浅，即ADC值升高，而且有统计学差异
图10，11  经颞叶层面ADC图，图10为健康对照组。图11为H-Y分级3级PD患者，较健康对照组相比此患者双侧颞叶ADC值明显升高，图中表现为双侧颞叶深蓝色区域明显变浅（箭）
Fig. 1-3  The FA image of substantia nigra level. Fig.1 is healthy control group. Fig.2 is a PD patient in stage 2 of H-Y. Compared with healthy control group, the FA value of the left substantia nigra obviously decreases. The image reflects that the red area on left substantia nigra obviously get small (arrow). Fig.3 is a PD patient in stage 4 of H-Y. Compared with healthy control group, the FA value in the both sides on this patient’s substantia nigra obviously decreased. The image reflects that the red areas on the both sides of substantia nigra obviously get small (arrow).
Fig. 4, 5  The FA image of basal ganglia level. Fig.4 is healthy control group. Fig.5 is a patient in stage 2.5 of H-Y. Compared with healthy control group, the FA value of the both sides’ basal ganglia obviously decreases. The image reflects that there are blue areas with multi spotty shadow on the both sides of basal ganglia (arrow).
Fig. 6-9  The FA maps and ADC maps of double sides frontal lobe at the same levels. Fig.6, 7 are healthy control groups. Fig.8, 9 are PD patients in stage 4 of H-Y. Compared with healthy control group, the FA value of the both sides’ frontal lobe obviously decreases. The image reflect that the red areas of the frontal lobe on the double sides obviously get small (arrow). Compared with the control group on the same level ADC image (Fig.9), the deep blue areas obviously get lighter, ADC value is increased and there is statistical difference.
Fig. 10, 11  The ADC image of temporal lobe level. Fig. 10 is healthy control group. Fig. 11 is a PD patient in stage 3 of H-Y. Compared with healthy control group, the ADC value of the both sides’ temporal lobe obviously increases. The image reflects that the deep blue areas of the both sides’temporal lobe obviously get lighter (arrow).

3　讨论

       DTI是MRI领域近年来迅速发展的一种新的检查技术，可从微观的领域评价组织结构的完整性。其基本原理为：在均质的水中，水分子的扩散运动是三维的随机运动，也称布朗运动；在不同方向上的扩散速度相同，即各向同性，而在脑组织中，水分子在三维空间的扩散要受到多种因素如细胞膜及生物大分子的影响，尤其是在有髓鞘的神经纤维中，水分子沿着轴突方向的扩散速度远大于垂直方向，此种有很强方向依赖性的扩散，即扩散的各向异性。DTI常用的几个量化指标有相对各向异性（relative anisotropy，RA）、部分各向异性(fractional anisotropy，FA)、平均扩散系数(mean diffusion，MD)也即ADC值，其中最常用的是FA值与ADC值，其大小与髓鞘的完整性、纤维致密性及方向性有关。

       PD始发于椎体外系黑质纹状体通路，其基本病理特征是黑质致密部多巴胺神经元变性、缺失，残留的黑质DA能神经元胞质内嗜酸性包涵体Lewy小体形成，导致黑质纹状体通路破坏及尾状核头、壳核中DA含量减少。据文献报道，黑质-纹状体投射系统多巴胺神经元丢失达50％时才出现相关临床症^[3]，这其中又以黑质致密部多巴胺能神经元的变性、缺失最为显著^[4,5]，可见在出现临床症状前黑质的病理改变早已存在。近期病理研究发现PD患者脑内路易小体最早出现于嗅球并逐步累及脑干、边缘系统和皮层结构^[6]，这与PD患者临床发病过程完全一致。Du等^[7]发现PD患者双侧黑质FA值较对照组均显著减低，且受累肢体重的对侧黑质FA值比同侧的降低明显。陈燕生等^[8]也发现早期帕金森病患者黑质致密部的头、体及尾部的FA值较正常对照组均明显降低，且以头部最明显，Youn等^[9]利用DTI研究证实PD患者黑质、苍白球、丘脑及额叶、岛叶皮质微结构存在广泛性异常，这一结论同时得到了形态学^[10]与功能学^[11]研究的支持。本研究结果显示较健康对照组相比PD患者黑质、壳核、尾状核头的FA值显著减低（图1,图2,图3,图4,图5），说明PD患者黑质-纹状体环路神经元确实存在着广泛性损伤，这一结果恰好与PD病理学发生机制及上述的研究结果相符，分析其机理可能为：PD患者黑质纹状体环路多巴胺能神经元变性缺失、轴突完整性破坏、髓鞘脱失及胶质细胞增生等使病变处脑白质纤维束的结构和排列紊乱，从而导致局部的FA值下降。理论上FA值下降，ADC值就应该升高，但ADC值敏感性不如FA值，已有研究证实^[12]ADC值对PD的诊断价值有限，FA值能够比ADC值更敏感地反映组织微观结构的改变。本研究结果显示PD患者额叶及颞叶白质ADC值较健康对照组显著升高（图6，图7,图8,图9,图10,图11），且PD-CI组与PD-CN组相比额叶白质ADC值显著升高，这与额叶执行功能损害是PD最突出的认知损害^[13]相符。而颞叶与情感、感觉、记忆有关，黑质-皮层多巴胺能投射纤维终止于额颞叶内侧面，这些投射纤维和黑质-纹状体系统的退变可以引起较严重的认知功能障碍。邓兵梅等^[14]发现早期PD患者双侧颞叶就存在白质微结构的损害；成义仁等^[15]认为PD认知功能障碍与额颞叶皮质萎缩程度密切相关。因此笔者认为ADC值对PD的诊断意义不大，但对病情发展程度的评估尤其是对认知障碍的评估仍有一定的参考价值。

       近年来，随着对PD研究的不断深入，PD-CI越来越受到人们的关注，主要表现为额叶执行功能障碍、视空间障碍、语言障碍、记忆障碍等方面。Hely等^[16]通过对PD患者长达15~ 18年的随访研究指出，PD患者发生认知障碍的比例高达40%，此外62％的PD伴发轻度认知障碍患者将于4年内发展为PD痴呆，这一比例远远高于认知正常患者的30%^[17]。可见PD-CI在PD患者中发生率高，且危害大。额叶执行功能损害是PD最突出的认知损害^[13]。PD-CI的病理机制目前尚不清楚，可能与额叶-纹状体环路受损有关，有研究表明早期PD患者认知功能的下降与纹状体多巴胺减少导致额叶-纹状体环路的破坏有关^[18,19]。可见额叶病变是PD认知障碍的发生、发展的关键因素。近来有关DTI在PD-CI方面研究的文章也日渐增多。Matsui等^[20]发现PD合并痴呆患者双侧额叶的FA值较PD认知功能正常者显著下降。Deng等^[21]发现较健康对照组相比PD合并痴呆及轻度认知障碍患者左侧额叶和右侧颞叶FA值显著减低。本研究结果显示：较健康对照组相比PD患者额叶白质FA值显著减低、ADC值较显著升高（图6,图7,图8,图9），而且ADC值在伴发认知障碍组与无认知障碍组间比较也存在统计学差异，这说明PD患者额叶认知功能存在着严重损伤，额叶白质病变可能是PD伴发认知障碍的重要原因，可能是额叶白质纤维束的减少及髓鞘的脱失导致了FA值的减低及ADC值升高。

       黑质-纹状体纤维由SNc多极大细胞发出，穿过丘脑底核，经内囊、苍白球，止于壳核及尾状核。从理论上分析，如果壳核及尾状核的FA值减低，那么苍白球的FA值也应减低，可是本研究结果显示苍白球FA值在个各组间比较均未见统计学差异。正常情况下苍白球随年龄的增长可以出现一定的生理性钙化，尤其在中老年人中比较多见，钙化会对相邻白质纤维束造成挤压从而导致其扭曲、变形、排列紊乱，白纸纤维束的扭曲变形必然会导致该纤维束的纵向扩散速率减低，此外钙化的存在必然会造成周围水分子的扩散受限，可能是苍白球生理性钙化影响了FA值测量的准确性，从而导致了阴性结果的出现。另外本研究中颞叶白质ACD值在PD组与对照组间比较有统计学差异，额叶白质ADC值在PD-CI组与PD-CN间比较有统计学差异，而两部位组间的FA值比较无统计学意义，之前Nicoletti等^[12]的研究结果显示ADC值敏感性不如FA值，这与本研究结果不符，导致这一结果原因是病例选择偏奇造成的，还是测量误差或测量方法不同造成的，有待于扩大样本量进一步研究。此外各种认知功能相互交叉，比如执行功能障碍也会妨碍记忆力中言语记忆的编码提取等，PD其他非运动症状如视觉空间障碍、言语、情感、抑郁等对认知功能的影响都是不确定的。所以从认识PD-CI到实现干预治疗仍需要大量的、多个方面的综合研究进行探索。

       邓远飞等^[22]的最新研究发现PD患者MoCA评分与黑质中间部及尾部、额叶白质、扣带回的FA值呈正相关，Chan等^[23]利用DTI通过前瞻性病例-对照研究，多重回归分析显示PD组黑质FA值与H-Y分级呈负相关，舒红格等^[24]也观察到PD病变的严重程度与黑质FA值呈负相关，可见FA值在一定程度上可以反应病情严重程度。笔者将各感兴趣区FA值、ADC值与H-Y分级及MoCA认知评分做相关分析后未发现明显相关性，这与上述研究结果不符，分析其原因可能是由于本研究选择病例多为中晚期患者（H-Y分级2~ 4级23例）所致或是与本研究收集病例数较少有关。PD患者广泛的脑白质微结构损害是否与其认知功能等非运动症状直接相关，尚需要进一步研究。

       综上所述，本研究采用DTI技术对30例PD患者进行研究，同时对患者的认知功能进行评价，结果进一步证实了PD患者黑质-纹状体环路神经元确实存在着广泛性损伤，而PD患者额叶白质的损伤可能是其伴发认知障碍的重要原因。DTI具有无创、易操作，方便快捷、可重复等特点，使用DTI评估PD患者脑白质微结构的改变是疾病早期诊断及病情监测的线索之一。

       本研究的局限性在于：纳入的患者例数较少，而且大部分为中晚期患者，未能进行认知功能各亚组的分析，研究结果可能会受到患者个体化因素的影响，所以今后有待于继续扩大样本量进一步分级、分组研究。