乳腺的磁共振检查已广泛应用于临床，而多期动态对比增强磁共振检查（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）对于高危人群的乳腺病变筛查是最敏感的手段，对于良恶性乳腺病变的诊断敏感性也高达90%～95%，但其诊断的特异性仍有待提高^[1,2]。扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）作为一种磁共振功能成像技术，通过检测组织中水分子的随机运动来获得图像的对比，因此能够在无需注射外源性对比剂的情况下反应组织内部的结构信息，通过观察不同b值条件下病变信号强度衰减的情况以及测量表观扩散系数值（apparent diffusion coefficient，ADC）来作为乳腺DCE-MRI检查的有效补充手段^[3]。但是，传统的单指数DWI模型所得到的ADC值同时受到组织内水分子扩散和微循环灌注两种成分的影响，其在乳腺良恶性病变的结果上仍存在一定重叠^[3]。体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）模型，即双指数模型，能够将组织中扩散和灌注的成分分开来进行研究，从而更好的反映病变内部的变化情况，而它在乳腺病变的诊断上国内外研究尚较少^[4,5,6]。本研究的目的是通过将扩散加权成像IVIM模型参数与临床常用的单指数模型参数ADC值、DCE-MRI所得到的时间-信号强度曲线（time-signal intensity curve，TIC）进行比较，探讨IVIM模型对于乳腺良恶性病变的诊断价值。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       在2014年3月至2014年10月期间因乳腺病变在我院就诊并行乳腺MRI检查的患者，所有患者在检查前均签署知情同意书。患者的入组条件包括：(1)乳腺内至少有一个病灶直径≥1.0 cm；(2) MRI检查包括常规DWI，多b值DWI以及多期动态增强扫描；(3)在MRI检查前未行放化疗，在MRI检查后2周内病灶均行手术或穿刺活检，并得到病理证实。符合以上条件的患者共70例，其中良性23例(24个病灶)，包括纤维腺瘤9例，导管内乳头状瘤4例(5个病灶)，炎症4例，良性叶状肿瘤2例，腺病瘤2例，腺病1例，增生导管上皮1例；恶性47例（48个病灶），包括浸润性导管癌41例（42个病灶），导管原位癌4例，浸润性小叶癌1例，恶性叶状肿瘤1例。

1.2　检查方法

       MRI扫描采用3.0 T超导磁共振设备（Discovery MR750，GE Healthcare，USA），使用8通道乳腺专用相控阵线圈作为接收线圈。患者扫描时采用俯卧位，双侧乳腺自然悬垂于乳腺线圈内。在行三平面定位扫描之后，分别行脂肪抑制T2WI、单b值DWI，多b值DWI及DCE-MRI扫描，以上序列均采用横轴位扫描。单b值DWI扫描参数为：重复时间（TR）／回波时间（TE）：2450/64.3 ms，并行采集因子2，FOV 32 cm × 32 cm，矩阵160 × 160，层厚5 mm，层间隔1 mm，b值选择0、1000 s/mm²，激励次数(NEX)6。

       多b值DWI扫描参数为：TR 2400 ms，TE 62.1 ms，并行采集因子2，FOV 32 cm × 32 cm，矩阵128 × 160，层厚5 mm，层间隔1 mm，b值选择0、10、20、30、50、70、100、150、200、400、800、1000 s/mm²，NEX分别为1、3、3、3、3、2、2、2、2、3、5、6。

       DCE-MRI扫描采用Vibrant-Flex技术行横轴面扫描，共扫描10期（1期增强前蒙片和9期增强扫描），扫描参数为TR 4.3 cm，TE 1.7 ms，反转角10° ，FOV 32 cm × 32 cm，矩阵：320 × 320，NEX为1，层厚2 mm，无间隔扫描，每期扫描时间约45 s。增强扫描对比剂使用马根维显（Gd-DTPA），剂量为0.1 mmol/kg，经肘静脉以2.0 ml/s速度团注，之后注射20 ml生理盐水冲管。嘱患者检查前4~ 6 h内避免剧烈运动。

1.3　图像分析

       所有数据均使用GE AW4.4后处理工作站进行分析。IVIM模型的各项参数使用工作站Function tool中MADC软件进行计算，结合T2WI脂肪抑制，DCE-MRI在b值为800 s/mm²的DWI上手动勾画感兴趣区(region of interest, ROI)，ROI放置时选取病灶最大层面，尽量包全整个病灶，避开明显的坏死、出血和囊变区，在勾画完ROI之后，软件可以自动生成IVIM模型相关的参数，包括：标准化表观扩散系数（ADCstandard） ，灌注不相关扩散系数（D）、灌注相关扩散系数（D^*）和灌注分数（f），重复测量3次取平均值并记录。对于DCE-MRI，使用后处理工作站绘制病变的时间-信号强度曲线(time of intensity curve，TIC)，基于增强扫描第3期与第10期之间病变信号强度(SI)变化的百分比进行TIC曲线的分型^[7] ：I型（持续型），SI％增加≥10%，Ⅱ型（平台型），SI％变化<10%，Ⅲ型（流出型），SI%降低≥10%。

1.4　统计学方法

       使用PASW Statistics 19.0软件包对数据进行统计学分析。对于良恶性乳腺病变之间扩散加权成像单指数模型参数(ADC值)、IVIM模型各项参数值（ADCstandard，D、D^*、f值）以及TIC的曲线类型进行统计学分析。连续性数据以均值±标准差(±s)表示，非连续性数据使用百分比(%)表示。使用单样本K-S拟合优度检验各样本的正态分布性。正态分布数据行两独立样本t检验，非正态分布数据行非参数检验(Mann-Whitney U检验)进行比较，并利用受试者特性曲线（ROC曲线）评估存在统计学差异的各参数值对于乳腺良恶性病变之间的诊断效能。P<0.05认为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　临床资料

       良性病例患者的平均年龄为（41.33±8.37）岁，恶性病例患者的平均年龄为（47.69±9.16）岁，良性病灶的大小为(2.00±1.30) cm，恶性病灶的大小为(2.57±1.40) cm，良性病例中非肿块样病变5例(5个病灶)，肿块样病变18例（19个病灶），恶性病例中非肿块样病变10例(10个病变)，肿块样病灶37例(38个病灶)，两组病例间以上资料差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2　扩散加权成像单指数模型、IVIM模型参数及TIC的曲线类型比较

       恶性病灶的ADC、ADCstandard，D值均低于良性病灶，差异有统计学意义(P<0.001)；恶性病灶的f值明显高于良性病灶，差异有统计学意义(P<0.001)；而D^*值在良恶性病灶之间存在较大重叠，差异无统计学意义(P=0.223)。良性病灶的时间信号曲线以I型最多见（占50%），而恶性病灶以III型曲线最多见（占50%），两种病灶的II型曲线也均较多(良性41.67%，恶性45.83%)(图1，图2；表1)。

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图1  女，43岁。病理诊断为左侧乳腺纤维腺瘤。A：左侧乳腺外上象限类圆形肿物，扩散加权成像图像，病灶呈高信号，勾画感兴趣区时尽量包全整个病灶。B~ E：ADC、D、D^*、f图，病灶的ADC值、D值、D^*值、f值分别为1.91 × 10^-3 mm²/s，1.64×10^-3 mm²/s，24.9×10^-3 mm²/s，16.0%。F：病灶的TIC为II型曲线
图2  女，55岁。病理诊断为左侧乳腺浸润性导管癌III级。A：左侧乳腺中央区不规则形肿物，扩散加权成像图像，病灶呈明显高信号，勾画感兴趣区时尽量包全整个病灶，并避开明显坏死成分。B~ E：ADC、D、D^*、f图，病灶的ADC值、D值、D^*值、f值分别为0.739 × 10^-3 mm²/s，0.733 × 10^-3 mm²/s，3.8 × 10^-3 mm²/s，33.3%。F：病灶的TIC为III型曲线
Fig. 1  A 43-year-old woman with a fibroadenoma in her left breast. A: There was a round mass in upper outer quadrant of the left breast. Diffusion weighted imaging showed a slightly high signal lesion. Encompassing as much of the tumor area as possible when placed the ROI. B: ADC map derived from monoexponential model. ADC value was 1.91x10^-3 mm²/s. C-E: D, D^* and f maps originated from IVIM model. The D, D^* and f value was 1.64× 10^-3 mm²/s, 24.9×10^-3 mm²/s and 16.0%, respectively. F: TIC shows slow enhancement and type 2 (plateau) curve.
Fig. 2  A 55-year-old woman with an invasive ductal carcinoma, Grade 3, in her left breast. A: There was an irregular shape mass in central region of the left breast. Diffusion weighted imaging showed a significantly high signal lesion. Encompassing as much of the tumor area as possible when placed the ROI. B: ADC map derived from monoexponential model. ADC value was 0.739×10^-3 mm²/s. C-E: D, D^* and f maps originated from IVIM model. The D, D^* and f value was 0.733 × 10^-3 mm²/s, 3.8×10^-3 mm²/s and 33.3%, respectively. F: TIC shows quick enhancement and type 3 (wash-out) curve.

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表1  扩散加权成像单指数模型、IVIM模型参数及TIC的曲线类型比较
Tab. 1  The comparison of parameters of DWI monoexponential，IVIM model and TIC type between benign and malignant breast lesions

2.3　扩散加权成像单指数模型、IVIM模型参数及TIC曲线类型鉴别乳腺良恶性病变的诊断效能

       对于DWI单指数模型、IVIM模型各项参数中良恶性病变有统计学差异的参数ADC、ADCstandard、D、f值，以病理结果作为金标准，绘制受试者特性曲线(ROC曲线)，所得各参数的曲线下面积（area of curve，AUC）分别为0.897、0.925、0.932、0.912（图3），根据Youden指数确定各参数的最佳诊断界值分别为1.10 × 10^-3 mm²/s、1.22 × 10^-3 mm²/s、1.03 × 10^-3 mm²/s、19.65%，相对应各参数的诊断敏感性、特异性参见表2；若将曲线类型为Ⅱ型和Ⅲ型的曲线认为是恶性病变，Ⅰ型的曲线认定为良性病变进行诊断，所得的AUC为0.729；将IVIM模型中D和f值参数联合诊断，所得AUC为0.974，要高于D、f单独诊断的诊断效能，同时也高于单指数模型参数ADC值及TIC的诊断效能（表2）。

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图3  扩散加权成像单指数模型、IVIM模型参数及TIC诊断良恶性乳腺肿瘤的ROC曲线图。单指数模型参数ADC值曲线下面积（AUC）为0.897，IVIM模型参数ADCstandard、D、f值的AUC分别为0.925、0.932、0.912，D值联合f值的AUC为0.974，TIC的AUC为0.729
Fig. 3  The ROC curve of parameters of DWI monoexponential, IVIM model and TIC type for distinguishing benign from malignant breast lesions. The area under the curve (AUC) of ADC was 0.897, while ADCstandard, D, f, D combined f were 0.925, 0.932, 0.912, 0.974 respectively. The AUC of TIC was 0.729.

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表2  扩散加权成像单指数模型、IVIM模型及TIC鉴别乳腺良恶性病变的诊断效能
Tab. 2  The diagnostic performance of parameters of DWI monoexponential, IVIM model and TIC type for distinguishing between benign and malignant breast lesions

3　讨论

       乳腺癌在我国的发病率占到女性恶性肿瘤的第一位，并有逐年增多的趋势。临床上，乳腺磁共振检查中用于病变诊断最广泛采用的技术包括扩散加权成像和多期动态增强扫描，而TIC是乳腺MRI多期动态增强检查最常用的参数之一^[8]。有研究指出^[9]，利用TIC的曲线形态诊断乳腺良恶性病变时，所得的诊断敏感性、特异性分别为92.3％和87.5%，本组所得诊断的特异性较低，仅50%，可能与本研究中部分炎症、腺病等良性病例血供较丰富同样也表现出Ⅱ型曲线有关，国内外有学者指出^{[7, 10,11]}，良恶性病变均可表现为Ⅱ型曲线，因此在使用TIC进行诊断时，表现为Ⅱ型曲线的病灶定性诊断时应结合其他影像参数及征象，不能单靠TIC的曲线形态来进行诊断。

       通过观察不同b值条件下病灶在DWI上信号强度的变化可以对乳腺病变进行诊断，但是由于病灶中央坏死，T2透射效应等多种因素的影响，限制了其诊断价值^[3]。为了克服这一问题，学者们开始测量定量参数来协助诊断，临床上最广泛使用的是测量DWI单指数模型的ADC值，本研究所得ADC值在良恶性病变之间存在明显差异，ROC曲线下面积为0.897，所得诊断敏感性、特异性分别为85.4%、91.7%，与文献所得结果相类似^[3]。但是组织中水分子的微观运动不单与水分子的扩散相关，同时也受到组织中毛细血管血流的微灌注影响，传统的DWI单指数模型所得到的ADC值并没有考虑到微循环灌注对于组织扩散信号衰减的影响，不利于其对组织结构进行精确的分析。体素内不相干运动模型，是由Le Bihan等^[12]研究并提出，它可以通过使用多个b值的DWI序列，计算出分别反应组织水分子扩散和微循环灌注的参数，从而将组织中这两种成分分开来进行研究。近年来国内外已有学者将其用于肝脏^[13]、肾脏^[14]、前列腺^[15]、鼻咽^[16]等病变的诊断中，而在乳腺病变上的研究国内外还较少^[4,5]。

       笔者利用单指数及IVIM模型参数对于乳腺良恶性病变进行诊断，得出恶性病灶的ADC、ADCstandard、D值要明显低于良性病变，与国内外学者的研究结果相符^[4,5,6]，考虑是因为乳腺恶性肿瘤的细胞密度更大，细胞之间的间隙更小，肿瘤细胞的核浆比更高，限制了水分子的自由扩散。f值能反映微循环灌注所占组织扩散的比例，主要受到微循环灌注血流容量的影响，本研究中f值在良恶性病灶之间存在明显差异，并且恶性病灶要明显高于良性病灶，与Liu等^[4]和Bokacheva等^[5]的研究结果一致，表明恶性肿瘤的微循环灌注血容量更高，微循环血管化程度更明显，但本研究所得良恶性病灶的f值结果均高于国外学者研究，考虑可能与所选b值、脂肪抑制方法以及IVIM模型参数计算所用数学模型不同有关。结合以上结果，我们可以发现，更低的D值和更高的f值更加提示病灶为恶性的诊断。D^*反映微循环灌注所产生的假性扩散系数，主要受到微循环灌注中毛细血管长度和血流速度的影响，本研究得出恶性病灶的D^*值略高于良性病灶，但是两者之间无明显统计学差异，与Liu等^[4]和Bokacheva等^[5]所得结果相似，曾经有学者在肝脏病变的研究中^[17,18]得出D^*值测量的可重复性较差，这可能是导致其在良恶性病灶之间无差别的一个重要因素之一，但是D^*值确切的诊断效能尚需进一步扩大样本量进行研究。

       利用ROC曲线对于单指数模型、IVIM模型参数中有统计学差异的参数以及TIC的曲线类型进行分析，得出D值的曲线下面积（AUC）为0.932，要高于ADC、ADCstandard、f值以及TIC，当取最佳诊断界值1.03 × 10^-3 mm²/s时，诊断的敏感性和特异性可高达89.6％和91.7%，这一结果与国内外学者的结论^{[4,5, 19]}一致，根据本研究结果，可以发现乳腺恶性肿瘤较良性肿瘤的D值更低、f值更高，所以可以理解为组织的扩散和灌注成分是在两个相反的方向上对于病灶的ADC值进行影响的，因此，在排除了组织微循环灌注影响后所得到的D值能够比ADC值更好的鉴别良恶性病灶，这也解释了D值诊断效能优于ADC值的原因。同时联合IVIM模型的D和f值进行诊断，AUC可提高到0.974，诊断的特异性可高达100%。另外，本研究重点将IVIM模型与临床上现已应用较普遍的单指数模型ADC值、TIC的诊断效能进行比较，试图评价这种较新的DWI模型在乳腺良恶性肿瘤上的诊断效能，结果也提示其存在较好的应用前景。

       本研究存在一定的局限性：(1)本研究的样本量较小，良性和恶性乳腺肿瘤的病理类型较少，因此无法对于病例进行进一步的分层研究。(2)多b值DWI序列所选用的b值国内外尚无具体标准，本研究所用b值是否为最佳选择尚不知道，可能会给结果带来一定的偏倚。

       综上所述，扩散加权成像IVIM模型参数中ADCstandard、D、f值在乳腺良恶性病变之间均存在差异，IVIM模型参数诊断效能要优于传统的单指数模型及多期动态增强的TIC。