1　疼痛的简述

       国际疼痛研究室对疼痛的定义是：疼痛是伴随着现有的或潜在的组织损伤的一种令人不愉快的感觉和情绪上的感受^[1]。

       一般认为，疼痛是一种多维度的复合感觉^[2]，包括感觉辨别，认知和情感三种成分。根据疼痛的性质及持续时间一般可将疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛^[3]，急性疼痛一般由急性损伤或实验性疼痛引起；慢性疼痛是指持续1个月以上的疼痛，或反复发作超过3个月的疼痛^[2,3,4,5,6]。

2　痛觉的中枢代表区

       疼痛包括感觉辨别、情感和认知三种成分，之前的学者运用功能MRI (functional MRI，fMRI)技术研究得出不同成分由不同的脑区加工、经过不同传导通路传递至痛觉中枢。痛觉的这三种成分相互交错、平行传递，应综合分析。

2.1　S2(second somatic)和岛叶皮层(insula cortex，IC)

       许多脑功能成像研究显示，IC和S2是痛觉刺激中兴奋最一致的区域之一^[7,8]。S2和IC^[9]具有非特异性的感觉整合功能，对多种非伤害性刺激有反应。多项研究显示IC及S2对刺激的强度及疼痛的感觉成分密切相关。Wey等^[10]研究发现，疼痛性压力刺激(刺激左腿腓肠肌)时可见对侧IC及S2 (BA13)均出现信号增强改变，表明机械性刺激时IC及S2皮层均被激活。Davis^[4]和Micalos等^[11]研究证实，与健康对照组相比，对慢性疼痛患者实施刺激时均可见对侧S2、IC区域的信号激活增强。Henderson等^[12]在实验中发现岛叶可能与躯体感觉性刺激的定位相关。

2.2　扣带回皮层前部(anterior cingulated cortex，ACC)

       ACC是目前痛觉研究中的一个重点观察对象，有关刺激方式的实验几乎均能引起ACC的激活^[13,14]。Davis^[4]研究发现ACC也与疼痛刺激的运动反应、注意力、疼痛预期及情感处理有关。ACC与间脑、大脑皮层及皮层下端有广泛联系。丘脑向ACC的纤维投射可能是其接受伤害性刺激信息传入的主要来源；ACC还接受来自躯体感觉中枢的信息。Chapin等^[15]和Emmert等^[16]研究发现，慢性疼痛患者ACC出现反常激活现象。Wey等^[10]的实验发现，非疼痛性压力刺激激活对侧ACC(BA25)，而Pujol等^[17]则得出主观性疼痛与ACC的激活有关的结论，通过实验也证明ACC、岛叶及基底核参与疼痛反应的调节输出方面。这些实验证实ACC参与疼痛的多个方面的调节，如强度编码、痛觉的主观经历、刺激的躯体感觉等。

2.3　初级躯体感觉皮层(primary somatic，S1)

       在所有的脑区中，痛觉首先激活S1。S1主要接受来自丘脑的痛觉和伤害性体感刺激，主要处理包括刺激强度在内的刺激中的一般成分。Wey等^[10]研究发现非疼痛性压力刺激时，fMRI上表现为对侧中央后回(S1：BA2、BA3、BA4)信号改变。刺激脊柱和大脑时也可见S1区的激活^[4]。Moulton等^[18]在实验中发现S1的激活与疼痛强度有关。

2.4　前额叶(prefrontal cortices，PFC)和顶叶后部

       Bogdanov等^[19]称背外侧的前额叶和部分顶叶后部的反应为"痛相关"的活动。PFC和顶叶后部主要与疼痛的认知相关，侯小燕等^[20]等在针刺治疗颈痛的实验中发现单穴组治疗后右侧顶下小叶及额中回局部一致性降低；Micalos等^[11]的实验发现，接触刺激该区皮肤，可见前额叶皮层激活增强。Chapin等^[15]等应用rt-fMRI调控疼痛及催眠法治疗疼痛的实验中，均可见PFC及顶叶皮层等疼痛相关脑区激活的改变，说明PFC可能参与疼痛调节通路；Ma等^[21]研究发现炎症性肠病患者的痛觉与扣带回和PFC有很高的相关性。这些部位的激活常常有双侧且不对称性的特点，不论刺激哪侧，以右半球优势为主。

2.5　丘脑、脑干及其他脑区

       丘脑的激活常是双侧的，与感觉辨别、痛觉传递的调节有关，Bogdanov等^[19]证实丘脑是慢性疼痛发展的关键结构，Wey等^[10]也证实了丘脑的血流信号改变主要是由于疼痛引起的内源性类鸦片活性肽的神经递质传递的结果，而其他的受体系统可能参与了纹状体的血流信号改变。

       给予痛刺激时，还有许多与运动相关的脑区^[7]，包括小脑^[10]、基底核、辅助运动区、初级运动区等都有不同程度的信号改变，其区域性脑血流在某些实验中也有变化；主要的血流信息改变表现在包括S1、S2、ACC及岛叶在内的"疼痛矩阵"和"默认模式网络"，其中IC、S2主要与压力性刺激、感觉性刺激相关，ACC则参与疼痛的主观经历、痛觉强度与调节输出方面，PFC参与疼痛的认知成分，丘脑、脑干等则与感觉辨别及疼痛传递密切相关。可见参与疼痛处理的各个脑区与疼痛的不同成分相互重叠、密不可分，必须相互结合而不能单独分析。

3　fMRI在临床疼痛中的研究

       血氧水平依赖性(blood oxygenation level dependent，BOLD) fMRI是目前最流行的fMRI技术^[22]。BOLD效应^[8,23,24]是基于神经元活动对脑血流和局部氧耗量影响程度不同所导致的局部磁场性质的变化原理。脑组织兴奋时，局部脑组织血流量、血容量显著增加，使局部血液氧合血红蛋白含量增加，脱氧血红蛋白的含量减少，T2加权时间延长，在MR的T2WI表现为信号增加。

       随着fMRI技术的发展，fMRI被用于不同类型的疼痛研究，以下主要从压力性刺激诱发急性疼痛及慢性疼痛介绍。

3.1　急性疼痛的脑fMRI研究

3.1.1　类鸦片活性肽受体在疼痛调节中的作用的研究

       Wey等^[10]通过刺激健康志愿者左腿腓肠肌建立压力性疼痛模型，运用梯度回波序列(TR 3000 ms，TE 30 ms，矩阵72×72，视野21.6 cm×21.6 cm)进行BOLD成像，观察各功能脑区的活动。实验结果显示，fMRI信号增强区有尾状核、PAG、双侧丘脑及小脑。作为对比，在非疼痛性压力刺激下fMRI信号改变区域主要有SMA、后扣带回及楔状核。在对这些脑区的研究中发现，丘脑的BOLD信号改变主要是由于疼痛引起的内源性类鸦片活性肽的神经递质传递的结果，而其他的受体系统可能参与了纹状体的BOLD信号改变，也得出内源性类鸦片活性肽受体的激活与持续性疼痛的感觉及情感反应的减轻有关，为以后的疼痛治疗提供了一个可供参考的方向^[10]。

3.1.2　fMRI在疼痛刺激纤维肌痛患者研究中的应用

       "疼痛矩阵"最持久的活化区域包括：感觉皮层，邻近的顶叶皮层，IC和ACC。有学者采用对比手法分别研究压力(大小为4 kg/cm²)刺激纤维肌痛患者及健康对照组大拇指指甲并运用独立成分分析其脑fMRI (平面回波序列成像，TR 3000 ms，TE 50 ms)的结果，结果显示，纤维肌痛患者的区域性脑血流增加区包括疼痛网络所有相关区域：对侧躯体及运动皮层、同侧顶叶上部、岛叶、基底核、辅助运动区、ACC和小脑。而健康对照组激活主要在顶叶上部皮层和岛叶，感觉皮层也出现活化增强的现象，并推测ACC的激活与主观性疼痛有关。其中对侧感觉-运动皮层、辅助运动区、ACC、岛叶前部及基底核参与疼痛反应的大脑网络调节输出方面。由此可见fMRI可以补充传统疼痛反应的神经成像技术并用于评估疼痛处理的不同领域^[9,17]。

3.1.3　大脑疼痛反应的活化、钝化及其相互关系的研究

       实验采用两种不同水平的热痛(高与低)刺激61名健康右利手志愿者右前臂建立模型来研究大脑的活化与钝化程度，以及这两个不同方向的fMRI(平面回波序列成像，TR 2000 ms，TE 40 ms)信号变化之间的关系。并对静息状态下疼痛活化区域与钝化区域间的功能连通性进行了分析，以深入调查在实施热痛刺激时出现fMRI信号改变的脑区的相关性。结果显示，高强度刺激与低强度相比，fMRI信号增强区域主要是疼痛矩阵；活化降低的区域主要是默认模式网络。结果也显示疼痛的活化与钝化没有相应的线性关系存在，因此可以提示信号改变的不同脑区参与疼痛不同成分的处理^[13]。

3.2　慢性疼痛的脑fMRI研究

       慢性疼痛患者大脑致敏的一个特征即躯体对机械性压力刺激的敏感性增强。痛觉的敏感增加及抑制减低这些功能障碍与慢性疼痛有关。Micalos等^[11]采用一定等级的躯体压力(2 kg)分别刺激11位慢性疼痛患者及8名健康志愿者右侧大腿前中侧，并分别记录刺激前后fMRI脑部的反应。研究证实慢性疼痛患者的躯体感觉增强及大脑敏感性增强。与对照组相比，慢性疼痛患者实施疼痛刺激时信号增强区域有对侧S1、S2、顶叶下部、小脑和同侧S2。fMRI结果显示，慢性疼痛患者丘脑的神经元活化比对照组低，经镇痛治疗后降低的丘脑活化增强了，说明慢性疼痛患者丘脑的反应是抑制性的。同时也可见慢性疼痛患者尾状核的rCBF降低、神经元活性降低，并由尾状核活化增强时抑制疼痛推测尾状核可能与疼痛的抑制有关^[4,11]。

4　fMRI在疼痛治疗中的发展

4.1　神经阻滞和电刺激治疗

       Chapin等^[15]和Gay等^[7]研究证实，有效的神经阻滞可致慢性疼痛患者对侧丘脑活性的降低。星状神经节阻滞(stellate ganglion block，SGB)是目前临床上常用的疼痛治疗方法之一。对慢性疼痛患者实施SGB 5 min后再行fMRI检查，可以发现全脑血流量增加，尤其是两侧丘脑和ACC。临床治疗发现行疼痛对侧的SGB也有缓解疼痛的作用，可能与SGB后双侧脑血流增加有关。在疼痛的治疗过程中出现很多不同的尝试，深部脑区刺激^[25]刺激中脑导水管周围灰质和丘脑等感觉区对某些患者治疗慢性疼痛有长远疗效，但其本身具有伤害性，限制了其使用范围。

4.2　实时fMRI (real-time fMRI，rt-fMR)I脑电生物反馈治疗

       rt-fMRI主要是通过控制患者提升其自我效率的感觉，加强其思想-身体的关系，从而使rt-fMRI脑电生物反馈产生长远疗效。

       rt-fMRI可通过降低疼痛网络靶区域的激活从而降低主观的疼痛感知，其目标区域为ACC和AIC (岛叶皮层前部，interior insula cortex)。ACC与疼痛处理的多种功能有关，如注意力及情感。研究表明，利用脑电生物反馈调节ACC的激活可降低疼痛强度等级。疼痛过程的ACC调节显示：ACC的rt-fMRI脑电生物反馈引起大部分实验对象ACC激活的下调，并引起尾状核的重大改变，尾状核在解剖结构上接近ACC，也有功能上的相关性，尾状核经过ACC而受调节，在有意的疼痛控制中很重要。PIC(岛叶皮层后部，posterior insula cortex)与基本的疼痛感觉和触觉有关，直接接收脊髓丘脑的信号输入。AIC与疼痛感知的情感-动机处理有关，在痛觉认知完好的情况下，AIC与PIC的连接断开会导致疼痛的情绪反应降低；通过唤起个人的情感相关事件或集中注意力可提高机体的注意力；尽管研究证明调节AIC可以用来增加特定的情感状态和控制力，下调AIC时对疼痛感知的影响尚无数据证明。疼痛过程中的AIC调节：rt-fMRI脑电生物反馈可引起沮丧或满足等情绪，从而增加岛叶的激活，因而抵消了岛叶的下调；rt-fMRI研究强调了AIC的认知和情感过程可能的相互影响，与无痛情况相比，疼痛状态下反应时间增加及要求认知能力的任务中犯错率增加^[15,16]。

       rt-fMRI脑电生物反馈治疗克服了许多传统治疗方法^[26]中的局限，利用fMRI的功能性定位与神经生物反馈技术相结合，直接对疼痛处理相关的脑区进行实时调控，从"源头"上控制疼痛的感知，可能为疼痛治疗提供一项新技术。

4.3　fMRI在针刺镇痛中的研究

       方继良等^[27]使用fMRI观察到，针刺得气时大脑边缘叶-旁边缘叶-新皮层系统产生了广泛的负激活区，加强了这些区域的脑功能网络联系。这些区域参与了疼痛、镇痛功能调制环路。以往研究表明，负激活与脑耗氧量及血流量下降有关。实验结果支持针刺通过调制边缘系统和疼痛中枢网络的活动，产生镇痛、抗焦虑和其他调节效应的假说。实验证实，针刺得气及伴随疼痛产生了相对抗的脑功能网络效应，针刺对边缘系统及疼痛矩阵的负激活效应，可能与针刺镇痛脑中枢机制有关。

5　讨论与展望

       随着MRI优点的日益凸显，其在临床研究和科研中的应用领域不断扩展。fMRI利用MRI的高空间分辨率、平面回波成像技术的高时间分辨率，结合结构、解剖与影像三方面的因素研究人脑的复杂功能活动，是目前惟一的无侵入、无创伤、可精确定位人脑高级功能的研究手段，为脑功能的研究开辟了一条新途径。近些年来，国内外许多学者基于fMRI技术对疼痛相关脑功能区进行了定位，并使用fMRI与传统针刺技术及其他生物反馈技术相结合以探索疼痛治疗的新方向，做出了一系列卓有成效的研究工作，为探索大脑疼痛网络的奥秘提供了依据。

       未来的研究可以尝试将fMRI与不同方法结合从而更好的探索疼痛的治疗的新方法，可能涉及的方面如：fMRI用于评价疼痛强度、状态；fMRI用于镇痛药物的评估；fMRI用于麻醉镇痛的研究等。可以预见，随着MRI设备和扫描技术的提高、成像软件和数据处理、图像后处理软件的研发，今后基于fMRI技术在疼痛的脑功能方面的研究会取得更大的进展。