特发性震颤（essential tremor，ET）是最常见的中枢源性运动障碍疾病之一^[1,2]，人群发病率约为(410~3920)/10万，随年龄增加其发病率显著上升，是另一症状相似疾病帕金森病的20倍左右。研究发现，ET是以双上肢运动性和姿势性震颤为主要临床表现，同时伴有其他大量运动（共济失调、步态和平衡功能异常、精细运动障碍和动眼异常等）和非运动症状（认知功能障碍、抑郁、焦虑、睡眠障碍和个性改变等）的一组症状综合征的统称^[3,4,5]。目前，其病因、病理生理改变以及发病机制等尚不清楚。极其有限（文献报道不超过50例）的组织病理学研究显示，75％左右的ET患者存在小脑浦肯野氏细胞数目和形态的异常^[6,7]。可是，也有研究者采用相近的研究方法，却并未发现上述病理异常^[8,9]。近年，一些无创检查方法已成为揭示其颅内病理生理改变的主要手段。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是无创揭示中枢病变病理生理改变的主要手段，在ET研究中也有一些应用。笔者将回顾这些磁共振成像新技术，包括基于体素的形态学分析(voxel-based morphometry，VBM)、扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）以及静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI ，rs-fMRI）在ET研究中的应用现状及进展。

1　基于体素的形态学分析

       VBM是在统计参数图（statistical parametric mapping，SPM）软件平台上逐渐发展的一种图像后处理技术，能够对高分辨率的T1WI结构图像在体素水平进行自动化、客观而精确的分析，进而发现脑内微结构形态学变化，常用的观测指标包括脑灰、白质密度和体积测定^[10,11]。Daniels等^[12]最早采用1.5 T MRI扫描和VBM方法观测ET患者脑灰、白质密度和体积的变化，仅发现ET目的性震颤亚类患者组双侧颞枕叶灰质体积增加，而最常见的运动性和姿势性震颤亚类组并未发现异常，作者推测可能是目的性震颤亚类患者组该区域长期参与视觉空间协调，并产生适应性代偿，其萎缩程度较同龄对照组轻所致。随后，Quattrone^[13]和Cerasa等^[14]采用1.5 T MRI及VBM重复上述研究。Quattrone等观测到ET头部震颤亚类组患者小脑蚓部灰质密度和体积较正常对照组明显减低，Cerasa等除观测到小脑蚓部异常外，尚可见小脑半球灰质密度和体积广泛减低。然而，ET最常见的手部震颤亚类组，二者的研究均未发现异常。近年，采用磁场强度和空间分辨率更高的3.0 T MRI研究ET脑微结构形态学变化也有文献报道。Benito-leon等^[15]、Bagepally等^[16]和Gallea等^[17]采用3.0 T MRI研究发现ET最常见的手部震颤亚类组患者的小脑前叶、后叶以及大脑皮层多个区域灰质密度和体积减低。Lin^[18]也发现ET患者的尾状核、颞中极、岛叶、楔前叶和颞上回等广泛脑区灰质密度和体积减少，然而并未发现小脑形态学异常。Bhalsing等^[19]在ET合并认知障碍患者组中除观察到与认知功能正常的ET患者组相似的小脑前叶、后叶灰质密度和体积较正常对照组明显减低的结果外，还观测到前扣带回、岛叶、额中回以及中央后回灰质体积显著减低。但是，Klein等^[20]、Fang等^[21,22,23]、Nicoletti等^[10]和Buijink等^[11]先后采用相同的3.0 T MRI重复上述研究，均未发现ET患者脑灰、白质密度和体积异常。综上可见，VBM在ET研究中有一些阳性发现，但目前尚无一致的研究结果报道，且这些结构异常与临床震颤症状间大多缺乏相关性。笔者推测结果不一致的原因可能有以下几点：(1)ET是一组症状综合征的统称，亚类众多，不同亚类间发病机制和病理生理学机制可能存在差异；(2)ET组织病理学改变多样化，除了小脑的浦肯野氏细胞数目和形态异常外，脑干的路易小体形成以及小脑-丘脑-皮层运动区环路γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid ，GABA)受体异常等先后均有文献报道；(3)VBM在探测脑微结构异常的敏感性尚存在不足。因此，采用敏感性更高的精确结构定量分析技术，如：皮层厚度测量或扩散张量成像，对同质化ET亚类进行研究可能会更有助于揭示ET中枢发病机制。

2　扩散张量成像

       DTI是目前唯一能够在活体中无创显示白质纤维束走形方向、排列、紧密度以及髓鞘完整性的磁共振成像技术，其基本原理是对水分子微观自由运动进行观测。常用的观测指标包括表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）、部分各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、径向扩散系数（radial diffusivity，RD）、轴向扩散系数（axial diffusivity，AD）以及平均扩散系数（mean diffusivity，MD）等，其中FA图像观察脑白质纤维结构最清晰，应用最为广泛。中枢神经系统退行性疾病DTI脑白质微结构异常，主要表现为受损白质区FA值减低和MD值升高。Nicoletti等^[24]采用手工勾画ROI （region of interest，ROI）方法，选取红核、齿状核、小脑白质、小脑上脚、小脑中脚、丘脑腹外侧核为ROI，发现齿状核、小脑上脚FA值减低，小脑上脚MD值升高。刘佳等^[25]则选取基底节、丘脑、红核、黑质为ROI，分析发现仅红核的ADC值升高，而其他ROI扩散参数均存在差异。尽管ROI分析方法在探测局部微小结构异常上有较高的敏感性，但其测量结果明显依赖于操作者，ROI的大小和位置选取的不一致，会严重影响结果的重复性和可比性，不利于筛查基于人群大样本疾病微结构的异常。近年，基于纤维束骨架的空间统计方法（tract-based spatial statistics，TBSS）克服了依赖操作者的缺点，可重复性明显提高，而且具有较高的配准精确度，便于组间比较和大样本筛查。Klein等^[20]和Saini等^[26]采用TBSS分析方法，发现ET患者颅内存在广泛脑白质MD值异常，包括顶叶、颞顶交界区以及额顶交界区等，但小脑以及这些区域FA值均未发现异常。Bhalsing等^[27]发现伴有认知功能障碍的ET患者扣带回、楔前叶、额中回等脑区MD、RD和AD等扩散参数异常，且这些参数与ET患者的认知损害评分相关。Novellino等^[28]报道了ET伴有和不伴有静息性震颤亚类组小脑半球MD值较正常对照组升高，且伴有静息性震颤组升高更明显，而FA值变化不显著。但是，Martinelli等^[29]和Buijink等^[30]先后采用类似研究方法，均未发现ET患者脑白质纤维束上述扩散参数异常。可见，与VBM研究一样，大部分研究支持ET患者存在脑白质纤维束微结构的异常，但这些扩散参数异常的脑区以及异常的参数指标多不一致，且与典型的神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病的扩散参数异常也不完全相同。同时，采用DTI确定性或概率追踪（deterministic or probabilistic fiber tracking ，DFT or PFT）方法研究小脑齿状核-红核-丘脑纤维束（dentato-rubro-thalamic tract，DRTT）连通的小脑-丘脑-皮层运动区环路构成的震颤网络与ET发病机制的关系也有文献报道。Coenen等^[31]和Schlaier等^[32]报道深部脑刺激的靶点，即丘脑腹中间核与DRTT关系密切，但深入研究DRTT扩散参数是否存在异常以及这些异常与ET发病机制间的关系尚未见文献报道。此外，DTI白质纤维束扩散参数异常与组织病理学改变缺乏一一对应关系，且这些扩散参数异常在反映病理生理损害的时间对应关系也不明确。因此，采用多模态功能影像学检查进行相互验证显得尤为重要。

3　静息态功能磁共振

       rs-fMRI是指被试者在不需要执行特定的认知任务，处于清醒状态下，利用功能磁共振成像序列观测大脑内部血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）信号的自发性调节。rs-fMRI除直接观测脑BOLD低频振荡特性即低频振幅（amplitude of low frequency fluctuations ，ALFF）外，还主要用于考察空间上分离和功能上独立的不同脑区之间的整合关系即脑功能连接(functional connectivity，FC)。Popa等^[33]最先采用rs-fMRI对比研究ET患者行小脑低频重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗前后小脑-丘脑-皮层运动区环路功能连接变化，发现治疗前该环路功能连接显著减低，而有效治疗后该环路功能连接显著增加，推测小脑-丘脑-皮层运动区环路与ET震颤的产生和传播密切相关。随后，Fang等^[23]用rs-fMRI的局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析局部脑区基于体素水平的功能连接改变，发现ET患者双侧小脑前叶和后叶、双侧丘脑、岛叶ReHo值减低，而双侧前额叶、顶叶皮层、左侧初级运动皮层和次级运动皮层ReHo值升高，且小脑-丘脑-运动皮层区环路ReHo值与ET震颤严重程度相关。近来，Fang等^[22]以ET患者的深部脑刺激靶点丘脑腹中间核作为种子点行全脑功能连接分析，发现ET患者功能连接异常的脑区也主要位于小脑-丘脑-皮层运动区环路，表现为丘脑腹中间核与小脑功能连接减弱，而与运动皮层区功能连接增强，这些功能连接改变与ET患者震颤严重程度评分相关。此外，他们用纯数据驱动的独立成分分析研究发现ET患者小脑网络功能连接减低，感觉运动网络、突显网络功能连接增加，且小脑网络和感觉运动网络内以及网络间功能连接异常与ET震颤严重程度评分相关，而小脑网络内以及小脑网络与默认网络间功能连接异常与ET患者认知功能损害相关^[21]。另外，Gallea等^[17]和Yin等^[34]先后以ALFF作为指标观察ET患者脑内改变，结果显示ET患者ALFF改变也主要集中在小脑-丘脑-皮层运动区环路，包括双侧中央前回、中央后回及次级运动皮层ALFF升高，双侧小脑ALFF减低，且该环路ALFF改变与ET患者震颤病程相关。可见，rs-fMRI分别从局部脑区BOLD信号自发低频振荡、局部功能连接、种子点功能连接和纯数据驱动功能连接上发现ET患者小脑-丘脑-皮层运动区环路及小脑-丘脑-皮层非运动区环路参与ET震颤和非运动功能损害。这与组织病理学发现小脑浦肯野氏细胞异常、电生理研究发现小脑-丘脑-皮层运动区构成的"震颤网络"以及临床选择丘脑作为ET治疗靶点改善震颤症状等相印证^[35,36]。然而，上述研究均为小样本研究，最大样本量不超过50例，结果尚需大样本、同质化研究对象重复研究进一步验证。

4　总结与展望

       MRI新技术以其具有较高的空间和时间分辨力以及活体、无创检测等优点，为从脑微结构和功能上揭示ET发病的中枢机制提供了重要的可视化途径。利用这些新技术不仅揭示了ET患者存在广泛脑微结构形态学异常，而且也存在静息状态下脑功能异常。同时，采用脑网络分析技术，深入研究小脑-丘脑-皮层运动环路以及小脑-丘脑-皮层非运动区环路的结构和功能网络异常，可能是揭示ET运动和非运动症状产生的中枢网络机制的重要途径，必将为ET研究开创崭新的局面。