0 前言

       抑郁症是一种以显著而持久的情绪低落、兴趣减退、思维迟缓及活动减少为主要临床特征的精神类疾病。全球范围内，抑郁症患者大约有3.2亿人^[1]。报道称，抑郁症的终身患病率约为10%～27%，存在自杀倾向的概率高达48%，为家庭和社会带来了极大的负担，已成为全世界范围的一个主要精神卫生问题^{[2, 3]}。然而，抑郁症的致病原因复杂，症状表现多样，且具备很强的复发性，抑郁症的神经病理学存在很多未知，给抑郁症的诊断和后续治疗带来极大挑战^[4]。军人作为一个特殊群体，常暴露于高强度、高危的训练环境下，导致其抑郁发生的概率远大于普通人群，研究军人群体抑郁症的异常特点具备重大意义^[5]。

       随着MRI检测技术的发展，其在探索抑郁症的发病机制中发挥重要作用^[6]。基于MRI的多种尺度脑功能分析方法，使抑郁症相关的神经病理学研究得到了极大的丰富^[7]。一项基于体素的研究显示，抑郁症患者大脑的额前区、顶区和枕区的低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）、局部一致性和功能连接强度（functional connectivity strength, FCS）等指标出现显著的功能异常^[8]。基于脑网络水平，抑郁症人群默认网络（default mode network, DMN）、视觉网络（visual network, VN）和顶叶网络中的连接强度显著降低^[9]。SHENG等^[10]结合体素和图论分析方法，发现抑郁症患者的双侧扣带回前部、额中回和额上回以及右侧海马旁回显示FCS降低，这些区域在图论分析中存在关联，度中心性图中显示值升高，空间上位于边缘和默认模式网络中。多尺度脑功能分析方法已被应用到不同的抑郁症群体研究中，如产后抑郁症和青少年抑郁症，不同抑郁症人群脑功能差异存在异同^{[11, 12]}。然而，目前仅有少数研究尝试发掘军人抑郁症的特点，如沈怀振发现军人抑郁症的眶额回、海马旁回、楔前叶、颞下回存在功能连接异常；但是，该研究只是单尺度地分析了脑功能连接，而大脑工作状态是从局部到整体，单一尺度无法展现脑功能的全局改变^[13]。因此，本研究基于多尺度MRI探究青年男性军人抑郁症患者脑功能异常，旨在为青年男性军人抑郁症患者的发病机制研究提供新思路和初步结果支持。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       在中国人民解放军联勤保障部队第九八四医院招募31名青年男性军人抑郁症患者，所有患者均由2名经过严格培训并具有丰富临床经验的精神及神经科医师确诊。纳入标准：（1）符合美国精神障碍诊断与统计手册第五版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder-V, DSM-V）抑郁症的诊断标准；（2）汉密尔顿抑郁量表-24（Hamilton's Depression Scale-24, HAMD-24）评分＞20；（3）未经过任何治疗；（4）青年人群，年龄小于等于35周岁[依据中共中央、国务院印发《中长期青年发展规划（2016－2025年）》]；（5）右利手；（6）无MRI检查相关禁忌证。排除标准：（1）患者被试存在其他精神类疾病共病史，或有自杀及精神类药物用药史；（2）存在长期药物/酒精滥用或依赖史；（3）存在其他基础性疾病或者其他重大疾病；（4）颅内存在病变；（5）影像数据未达到成像质量要求。

       31名健康的男性军人被纳入健康对照组，在年龄、性别、教育水平和体质量指数方面与军人抑郁症患者组匹配，均为右利手。纳入标准如下：（1）不符合DSM-V抑郁症的诊断标准；（2）HAMD-24评分＜8分；（3）无家族性精神疾病病史；（4）未服用麻醉剂、睡眠或止痛药；（5）无颅脑外伤和手术史；（6）无MRI检查禁忌证。

       本研究属于前瞻性研究，遵守《赫尔辛基宣言》，经中国人民解放军联勤保障部队第九八四医院伦理委员会批准，批准文号：AF/SC-08/02.211，全体受试者均签署了知情同意书，且均参与临床行为学筛查（内容包括成长经历评分、人格特质评分、生活事件评分、社会支持体系评分、焦虑指数、抑郁指数和掩饰性评分）。

1.2 检查方法

       MRI扫描采用荷兰Philips Ingenia 3.0 Ｔ MRI扫描仪。扫描序列包括高分辨率T1WI和静息态功能MRI。T1WI扫描参数：视野230 mm×230 mm，层厚 1 mm，层间距 0 mm，层数192，重复时间 7 ms，回波时间 3.2 ms，翻转角7°，矩阵230×230；静息态功能MRI扫描参数：视野 224 mm×224 mm，层厚 3.5 mm，层间距 0.7 mm，层数 33，重复时间 2000 ms，回波时间30 ms，翻转角90°，矩阵64×64。

1.3 数据预处理

       采用 DPARSF 2.3（http://www.restfmri.net/forum/DPARSF）软件实现预处理操作，包含：去除前5个时间点、时间层校正和空间校正；以SPM 12提供的EPI标准模板为基准的空间标准化；去除线性趋势；6 mm为半峰宽的高斯空间平滑；去除协变量以减小被试头动（去除任意方向头运动旋转超过3°的患者）和其他脑组织信号的影响（回归包括6个头动参数以及白质和脑脊液信号）；带通滤波（0.01～0.08 Hz）减少呼吸、心跳的影响。

1.4 脑功能分析

       从体素层面，脑区层面逐步分析脑功能的差异性。体素层面计算了ALFF、低频振幅度分数（fractional amplitude of low-frequency fluctuations, fALFF）和FCS；然后，利用事先定义的Shen 268^[14]图谱作为空间约束，将图谱定义脑区内所有体素的时间序列平均，获得代表脑区的平均时间序列，采用皮尔逊相关构建功能连接，基于图论分析分析网络拓扑属性的改变，以脑区为单位提取中介中心性、度中心性、节点聚类系数、节点效率、节点局部效率、节点最短路径。为进一步理解体素层级的差异特点，本研究结合Yeo 7^[15]脑网络图谱，将体素及脑区级结果映射至Yeo对应的7个脑功能网络中，分别对应DMN、初级感觉运动网络（somatomotor network, SMN）、额顶网络（frontoparietal network, FPN）、VN与背侧注意网络（dorsal attention network, DAN）、腹侧注意网络（ventral attention network, VAN）以及边缘网络（limbic network, LN），统计差异在各个脑网络内分布的特点。

1.5 统计分析

       人口信息和临床资料、体素、脑区和军人心理健康大数据关联的统计学均采用SPSS 22.0软件、MATLAB 2016a以及GRETNA 2.0（https://github.com/sandywang/GRETNA）分析。人口信息和临床资料如年龄、成长经历、人格特质、生活事件、社会支持、焦虑、抑郁、掩饰性、总评分等变量不符合正态性，使用Mann-Whitney U检验分析组间差异，P＜0.05代表组间差异具有统计学意义。

       体素水平对获得的P值进行GRF校正，若校正后体素水平P＜0.001、团簇P＜0.05，则该特征差异具有统计学意义；脑区水平对获得的P值进行FDR校正，若校正后P＜0.05，则该特征差异具有统计学意义；军人心理大数据关联获得的P值进行FDR多重比较校正，若校正后P＜0.05，则差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学信息统计及结果

       统计结果表明，军人抑郁症组与健康对照组无显著年龄差异（P=0.097），而成长经历、人格特质、生活事件、社会支持、焦虑、抑郁、掩饰性及总评分均存在显著差异（P均＜0.001）（表1）。

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表1  人口学信息及心理数据统计表
Tab. 1  Statistics table of the psychological data and the demographic information

2.2 体素尺度组间差异结果

       军人抑郁症组较健康对照组在功能上已出现差异，差异主要位于额叶、颞叶及枕叶相关脑区（P均＜0.05）（图1）。结果显示，与健康对照组相比，军人抑郁症组ALFF值在双侧舌回和右侧额上回降低，在右侧中央旁小叶增高；fALFF值在双侧舌回和左侧梭回降低，在左侧额中回和右侧额上回增高；FCS值在左侧颞上叶降低，在左侧楔前叶增高。

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图1  体素尺度组间差异结果。ALFF为低频振幅；fALFF为低频振幅分数；FCS为功能连接强度。
Fig. 1  Results of differences between voxel scales. ALFF: amplitude of low-frequency fluctuations; fALFF: fractional amplitude of low-frequency fluctuations; FCS: functional connectivity strength.

2.3 脑区尺度组间差异结果

       结果显示差异主要分布在颞叶、枕叶和小脑等相关脑区（P均＜0.05）（图2）。与健康对照组相比，抑郁症患者组右侧颞下回中介中心性、右侧楔前叶的度中心性、枕中回度中心性和小脑蚓部节点最短路径增加；右侧颞下回的度中心性、节点聚类系数和节点局部效率、小脑蚓部的度中心性和小脑节点效率，以及右侧枕下回的节点局部效率降低（表2）。

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图2  脑区尺度组间差异结果。
Fig. 2  Results of differences between groups at the scale of brain regions.

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表2  体素与脑区尺度差异区域对照表
Tab. 2  A comparison table of Variance areas of voxel and brain region scale

2.4 体素与脑区尺度差异区域的脑网络分布结果

       网络层级结果显示，功能差异分布在各个脑网络中，其中DMN、VN、VAN/DAN、LN中较多，SMN和FPN较少（图3）。

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图3  脑网络映射结果。3A：体素级特征异常脑网络对应结果；3B：脑区级特征异常脑网络对应结果。DMN：默认网络；SMN：初级感觉运动网络；FPN：额顶网络；VN：视觉网络；DAN：背侧注意网络；VAN：腹侧注意网络；LN：边缘网络。
Fig. 3  Brain network mapping results. 3A: Brain network correspondence results with abnormal voxel-level features; 3B: Brain network correspondence results of abnormal brain network characteristics at the brain region level. DMN: default mode network; SMN: somatomotor network; FPN: frontoparietal network; VN: visual network; DAN: dorsal attention network; VAN: ventral attention network; LN: limbic network.

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图4  脑区异常区中体素及图论与军人心理健康大数据相关性分析。灰色区域为95%置信区间。
Fig. 4  Correlation analysis of brain abnormal regions in voxels and graph theory with military psychological data. The gray area is the 95% confidence interval.

2.5 多尺度脑功能特征与军人心理大数据的关联特点

       结果显示，右侧额上回fALFF值与焦虑呈负相关（r=-3.820，P=0.036）；左侧颞上回的FCS与总评分呈正相关（r=-0.418，P=0.044）；枕中回的度中心性与抑郁评分（r=0.378，P=0.039）和社会支持（r=-2.242，P=0.042）呈负相关；小脑蚓度中心性与掩饰性呈正相关（r=0.549，P=0.005）、节点最短路径与掩饰性呈负相关（r=-0.438，P=0.005）、节点最短路径与生活事件呈负相关（r=-0.408，P=0.041）；右侧小脑的节点效率与抑郁评分（r=-0.472，P=0.010）和总评分（r=-0.487，P=0.017）呈正相关。所发现功能特征与军人心理大数据显著相关区域位于DMN、VN中。

3 讨论

       本研究基于静息态功能MRI，从体素和脑区尺度研究军人抑郁症患者脑功能。体素与图论分析结果差异脑区均相似度较高，位于楔前叶、颞叶；映射至脑网络，异常主要分布在DMN、VN和注意网络；同时体素与图论分析异常脑区与临床行为学显著相关；结果较为完整地展现了男性青年军人抑郁症者的脑功能改变。据我们所知，这是国内第一项采用多尺度方法分析青年男性军人抑郁症脑功能异常的研究，为军人MRI脑异常研究提供有价值的参考。

3.1 军人抑郁症高级功能网络过活跃

       研究发现，与健康军人相比，军人抑郁症组楔前叶、额上回、额中回和中央旁小叶出现过度活跃。楔前叶是人脑功能及结构的重要核心节点^{[16, 17, 18]}，参与多种集成功能，如记忆回溯，自我认知及表情判别^[19]。本研究发现军人抑郁症左侧楔前叶的FCS值和右侧楔前叶度中心性增高。有研究指出，在重度抑郁症患者和非治疗的抑郁症患者中楔前叶的FCS增高^{[8, 20]}。一项针对军人的静息态人MRI脑异常研究发现左侧楔前叶FCS值增高，这与本研究在军人抑郁症中的发现一致^[13]。

       额叶是大脑一个自上而下的功能区域，在自主行为和情绪处理中产生重要作用。研究表明^[21]重度抑郁症患者的右侧额上回的ALFF值增高，在本研究中军人抑郁症呈现左侧额中回和右侧额上回fALFF值增高，这与首发抑郁症患者^[22]中左侧额上回fALFF升高的结果类似。

       本研究发现军人抑郁症组右侧额上回ALFF值降低，右侧中央旁小叶ALFF值升高。然而有研究表明，在有躯体症状的抑郁症患者中左侧中央旁小叶的ALFF值降低，且与躯体症状和抑郁症状的严重程度呈负相关^[23]；与本研究存在差异，可能是军人群体抑郁症的躯体症状不明显所致。

       军人抑郁症高级功能网络总体上呈功能过活跃状态，主要位于DMN的楔前叶和额叶以及FPN中的中央旁小叶。

3.2 军人抑郁症视觉功能网络异常

       本研究中军人抑郁症的双侧舌回ALFF/fALFF均比健康对照组低，与其他研究结果一致的是，抑郁症患者舌回的ALFF值低于健康对照组也有研究提及，舌回的fALFF降低也与抑郁症有关^[24]。舌回在视觉信息加工中起着重要的作用，在抑郁症患者中普遍存在舌回功能异常；此外，舌回与边缘系统直接相连，舌回损害造成视觉记忆功能障碍和视觉-边缘脱离综合征^{[25, 26]}。梭回是视觉皮质的一部分，在人脸识别和记录面部刺激中的情绪方面起着重要作用^[27]。研究称，在未服药的重度成年抑郁症患者中双侧梭回皮质厚度减小^[28]。也有研究证明抑郁症的梭回的功能异常，因为严重抑郁症患者梭状体皮质折叠减少及其与感觉运动区的连接不良^[29]。

       有报告称^[30]，颞叶萎缩介导了老年抑郁症认知功能下降，DONIX等^[31]也证明抑郁发作的年轻人的认知障碍也导致了内侧颞叶皮质厚度的差异。这都说明颞叶的异常与抑郁症的认知障碍有关，本研究中军人抑郁症左侧颞上回FCS降低，青年男性军人抑郁症组右侧颞下回中介中心性增加，体现颞叶在抑郁症的脑神经信息交流起重要作用，右侧颞下回的节点聚类系数降低，表明右侧颞下回的连接性降低，处理信息能力下降。而这种改变会为患者带来情绪和认知障碍，与以上研究的发现一致。

       军人抑郁症患者的枕中回功能也异常，表现为度中心性增大，提示军人抑郁症枕中回在视觉系统中作用增加。研究发现，抑郁症患者中枕中回的ALFF值增大，同时与抑郁症治疗相关^[32]，这都突出枕中回抑郁症中的重要性。

       小脑除认知和情绪处理功能之外，对视觉空间也存在影响^[33]。研究发现抑郁症患者海马亚区不同的动态功能通路，其中海马-小脑连接的功能障碍可能是抑郁症患者工作记忆受损的神经基础^[34]。同时大脑-小脑功能连接是重度抑郁症电惊厥治疗后的认知障碍逆转靶点^[35]。这些结果均提示小脑在抑郁症患者中的功能下降，本研究发现军人抑郁症的小脑区域度中心性降低和节点最短路径增加，也呈现相同的结果。

       军人抑郁症的视觉系统脑区功能减退，如舌回、小脑；同时颞叶和枕中回功能局部增强。由此可见，视觉系统的异常构成军人抑郁症发病的神经影像学基础。

3.3 军人心理大数据与多尺度脑功能网络异常存在关联

       右侧额上回fALFF与焦虑呈现显著负相关。报道称，在抑郁症患者中，伴焦虑症状的抑郁症患者额叶激活增加^[36]。评分来看，焦虑在军人抑郁症上普遍存在，额叶也处于功能异常状态，推测军人焦虑可能是由额叶功能异常介导的。此外，军人抑郁症中左侧颞上回FCS虽然降低，但与总评分呈正相关，这提示颞叶可能与军人抑郁症的总体状态有关。

       本研究发现枕中回的度中心性与抑郁和社会支持均成显著负相关。度中心性越高，该节点在网络中重要性越大，相关性表明，随着抑郁程度下降，整体异常改变越不明显，包括枕中回度中心性。患者主观社会支持水平和压力感知水平与自杀风险成反比，强主观社会支持对抑郁症的治疗有正面影响^{[37, 38]}。枕叶似乎也与抑郁症的治疗相关，报道称枕部重复经颅磁刺激治疗可提高抑郁症患者的早期疗效，有效改善患者的前注意加工^[32]。这提示军人抑郁症中枕叶与社会支持间的作用，也可能是通过抑郁症状来间接作用于抑郁症的病理生理机制。

       右侧小脑的节点效率与抑郁和总评分呈正相关，小脑蚓度中心性与掩饰性呈显著正相关，节点最短路径与掩饰性和生活事件呈正相关。通常，掩饰性可以认为是认知功能，而抑郁症掩饰性增强即意味着认知功能较为正常，抑郁程度较低。抑郁症小脑的改变很常见，小脑的节点效率影响抑郁程度，似乎是军人抑郁症中特殊机制。此外，节点最短路径代表着节点传递信息能力，在军人抑郁症中，生活事件得分越高小脑蚓传递信息能力越强，DU等^[39]研究中也有此类发现，经历早期生活压力的抑郁症患者小脑异常激活。

       军人抑郁症脑功能与军人心理健康大数据显著相关异常区域有右侧额上回、左侧颞上回、枕中回以及小脑区域，生活事件、掩饰性和社会支持与军人的脑改变存在关联性。

3.4 局限性

       本研究仍然存在不足之处：（1）本研究属于横断面研究，缺乏患者的病情追踪，不能更全面地各阶段了解军人抑郁症的脑功能变化；（2）样本量偏小，且研究样本性别层面较为单一，而性别导致的脑功能差异因素我们未做深入研究^[40]，未来的研究样本中将收集不同性别的数据，能更全面地挖掘军人群体的脑功能信息；（3）方法学均为经典方法，未来将丰富研究方法，发现更多的军人抑郁症神经影像学特点；（4）睡眠及睡眠状态与抑郁症普遍相关，本研究只是初步分析了男性军人抑郁症的神经影像学机制，将在未来的研究中，深入探究睡眠与军人抑郁脑功能的关系。

4 结论

       综上所述，本研究基于体素、脑区和网络水平研究军人抑郁症人群脑功能的改变，有利于了解军人抑郁症的脑功能变化，为未来进一步研究军人抑郁症的神经病理学和发病机制夯实基础。