0 前言

       子宫肌瘤是一种育龄期女性最常见的子宫良性平滑肌肿瘤^{[1, 2]}。部分患者可能无明显临床症状，但约30%的妇女会出现严重的症状，例如：异常子宫出血、贫血、骨盆疼痛和压力、背痛、尿频、便秘等，严重影响患者的生活质量^{[3, 4, 5]}。高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound, HIFU）是一种将超声能量聚集在靶区，形成瞬间高温，造成子宫肌瘤组织凝固性坏死的治疗方法，能够有效改善子宫肌瘤造成的临床症状^{[6, 7, 8, 9]}。HIFU术后的非灌注体积比（non-perfused volume ratio, NPVR）是评价HIFU消融子宫肌瘤是否成功的标准之一^{[10, 11, 12]}，具有较大NPVR的患者，症状改善更明显，复发概率更低^{[13, 14, 15, 16]}。然而，并非所有的子宫肌瘤患者都适合HIFU消融，因此准确的术前评估对HIFU的治疗非常重要。

       MRI是术前评估HIFU治疗子宫肌瘤疗效的重要工具^{[17, 18]}，其中T2WI和对比增强T1WI（contrast-enhanced T1WI, CE-T1WI）是最常用的序列^{[19, 20, 21, 22]}。子宫肌瘤影像学表现的差异性与组织异质性之间存在明显联系^{[23, 24]}，不同信号类型的子宫肌瘤对于HIFU消融的反应也不同。但传统MRI评估受医生的主观因素影响，可能会错失MRI中人眼无法识别的有效信息，造成HIFU术前评估结果有误。影像组学是一种可以将医学图像转换为高通量数据，发现图像中人眼无法识别的细微差异，再利用其中的有效信息，达到辅助诊断或预测的方法^{[25, 26]}。目前，已有研究基于T2WI和CE-T1WI等单一序列，使用多种机器学习算法构建影像组学模型预测HIFU消融子宫肌瘤的疗效，并获得了不错的预测能力^{[27, 28, 29]}。然而，既往研究缺乏对联合序列模型性能的探索，单一序列的特征无法完全表征肌瘤的生物学信息，造成预测结果不够准确。为了降低HIFU治疗的失败风险，进一步提升模型的预测性能，联合序列模型的建立是必要的。有研究者提出集成学习的方法可以有效提升模型性能，其中叠加泛化法（Stacking）通过结合多种机器学习算法，对于复杂问题具有更强大的解决能力^[30]。目前，该方法还尚未应用于预测HIFU消融子宫肌瘤的疗效。因此，本研究的目的是探究基于T2WI和CE-T1WI联合序列的影像组学集成模型在预测HIFU消融子宫肌瘤疗效中的价值，旨在为临床医生提供一种准确、稳定的术前评估HIFU治疗子宫肌瘤疗效的方法，降低HIFU治疗失败率，对指导HIFU治疗具有一定的临床价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       回顾性分析2013年1月至2017年12月在重庆医科大学附属第一医院进行HIFU治疗的1055名子宫肌瘤患者资料。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经重庆医科大学附属第一医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号2022-K129。

1.1.1 纳入与排除标准

       纳入标准：（1）年龄＞18周岁；（2）绝经前或围绝经期的妇女；（3）无相关手术或药物治疗史；（4）非月经期的妇女；（5）子宫前位；（6）肌瘤直径3～8 cm；（7）腹部脂肪厚度1～3 cm；（8）对于多发性肌瘤，只研究体积最大的肌瘤。排除标准：（1）有其他妇科病史，如子宫内膜异位症或盆腔炎；（2）妊娠和哺乳期的妇女；（3）有腹部瘢痕的妇女。

1.1.2 分组

       一项多中心的研究证实，相比于使用NPVR≥70%或NPVR≥90%作为HIFU消融疗效的评价标准，NPVR≥80%是更适合作为评价不同经验水平的医师使用HIFU治疗子宫肌瘤是否成功的标准^[11]，因此，本研究定义NPVR≥80%为充分消融，NPVR＜80%为非充分消融，然后将患者分为两组。NPVR的获得是由一名具有两年放射诊断工作经验的住院医师和一名具有十五年放射诊断经验的副主任医师，分别独立在术前T2WI的轴位和矢状位图像中，测量靶肌瘤的三维经线：长径（D1）、前后径（D2）和横径（D3），根据椭圆体计算公式：V=0.5233×D1×D2×D3，得到子宫肌瘤体积V1；在HIFU术后CE-T1WI上，依照上述相同方法计算出非灌注区域体积V2。最后，由公式NPVR=V2/V1计算得出结果，然后依据NPVR≥80%，将患者分为两组，如分组结果有差异则以高年资医生分组结果为准。收集子宫肌瘤患者的影像学资料，资料包括：肌瘤体积、肌瘤类型（黏膜下、肌壁间、浆膜下）、T2WI信号强度（低信号：肌瘤信号强度低于或等于骨骼肌信号强度；等信号：肌瘤信号强度高于骨骼肌，但低于子宫肌层信号强度；高信号：肌瘤信号强度等于或高于子宫肌层信号强度）、T2WI信号均匀性（均匀、非均匀）、CE-T1WI强化程度（轻度：肌瘤强化程度低于子宫肌层；中等：肌瘤强化程度与子宫肌层相当；明显：肌瘤强化程度高于子宫肌层）、CE-T1WI信号均匀性（均匀、非均匀）。

1.2 检查方法

       使用美国通用电气公司生产的3.0 T Signa HDxt MRI扫描仪，原装腹部专用8通道相控阵线圈，将患者置于仰卧位进行扫描。扫描序列和主要参数见表1。

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表1  MRI各序列主要参数
Tab. 1  Main parameters of each MRI sequence

1.3 肿瘤感兴趣区勾画和影像组学特征提取

       T2WI和CE-T1WI的静脉期图像均由PACS系统以DICOM格式导出，两名医师使用ITK-SNAP软件（3.8版本，http://www.itksnap.org）在T2WI和CE-T1WI上手动勾画出整个肌瘤，创建子宫肌瘤感兴趣区（region of interest, ROI）（图1）。然后使用Python（3.7.6，https://www.python.org）从ROI中提取影像组学特征。在这一阶段分别提取了低维特征和高维特征。低维特征包括：形状特征、一阶直方图特征。高维特征包括：灰度共生矩阵、灰度游程矩阵、灰度区域大小矩阵、邻域灰度差矩阵、灰度相关矩阵特征、高斯拉普拉斯滤波域（2.0～5.0 mm核）的纹理矩阵特征，以及小波滤波域的纹理矩阵特征。

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图1  勾画同一子宫肌瘤患者T2WI与对比增强T1WI（CE-T1WI）的感兴趣区（ROI）示意图。1A：女，48岁，T2WI序列图像，病灶呈低信号，病灶呈圆形；1B：女，48岁，CE-T1WI序列静脉期图像，病灶呈中等强化，病灶呈圆形；1C～1D：医生在T2WI和CE-T1WI轴位图像勾画病灶ROI示意图。
Fig. 1  Regions of interests (ROI) schematics of T2WI and contrast-enhanced T1WI (CE-T1WI) in the same patient with uterine fibroids. 1A: Female, 48 years old, T2WI sequence image with low signal and round lesion; 1B: Female, 48 years old, CE-T1WI sequence venous phase image with moderate enhancement and round lesion; 1C-1D: ROI schematics of the lesion outlined by the doctor on T2WI and CE-T1WI.

1.4 影像组学特征一致性分析

       从两名医师所勾画的ROI中随机抽取30名患者，使用组内相关系数（intra-class correlation coefficients, ICC）评估影像组学特征的可重复性，ICC大于0.75被认为具有良好的一致性，一致性较差的特征将被剔除。

1.5 少数类样本平衡

       数据类别的不平衡可能会导致模型的结果向拥有更多数据的类别倾斜，降低模型的可靠性。通过使用合成少数过采样技术（synthetic minority over-sampling technique, SMOTE）^[31]，增加了少数类的样本，达到两类数据平衡。

1.6 影像组学特征筛选

       将新生成的数据与原始数据进行合并后，进行标准化预处理，补全缺失值，平衡异常值。然后，采用双样本t检验和最小绝对收缩和选择算子算法筛选出具有最高分类相关性的特征。

1.7 集成模型的构建

       图2展示了集成学习的模型框架，共分为两层。第一层基础学习器对训练数据进行学习，产生的结果作为第二层元学习器的训练集。本研究共使用了四种传统的机器学习算法：支持向量机（support vector machine, SVM）、随机森林（random forest, RF）、极度梯度提升（extreme gradient boosting, XGBoost）、轻量梯度提升（light gradient boosting machine, LightGBM）。这4种基础学习器都能有效解决分类问题，但是它们的建模思想不同，最终这四种算法共同构成集成模型的第一层。集成模型的第二层被称作元学习器，应具有较强的泛化能力，并且建模方法简单，能够修正第一层机器学习算法对训练集的偏差，避免过拟合的影响。因此，本研究选择了logistic回归作为元学习器。

       具体方法如下：首先，将原始数据以8∶2的比例划分为训练集与测试集，对第一层的4个基础学习器分别进行训练。然后，将训练集中的1/5的数据用于验证基础学习器的性能，并进行5折交叉验证，其结果作为第一层基础学习器的输出。其次，将上一层得到的4个基础模型的输出概率值合并为作为第2层元学习器的训练集。将4个基础学习器的测试集结果取平均值，作为第二层元学习器的测试集。最后，logistic回归使用新生成的数据再次进行训练和测试。

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图2  集成模型框架示意图。SVM：支持向量机；RF：随机森林；XGBoost：极限梯度提升；LightGBM：轻量梯度提升。
Fig. 2  Schematic diagram of ensemble learning model. SVM: support vector machine; RF: random forest; XGBoost: extreme gradient boosting; LightGBM: light gradient boosting machine.

1.8 集成模型的性能评估

       在本研究中，采用受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）、准确率、精准率、召回率、F1得分对每个基础学习器和集成模型的预测性能进行评估，并进行5折交叉验证。F1得分的具体计算方法为：F1=2×精准率×召回率/（精准率+召回率）。

1.9 统计学分析

       使用SPSS 19（23.0.0版本）进行统计学分析。采用Kappa检验分析两名医师的患者分组结果的一致性（Kappa值处于0.80～1.00，一致性较好；0.40～0.79，一致性一般；小于0.40，一致性较差）。采用Kolmogorov-Smirnov方法检验训练集和测试集中子宫肌瘤患者的影像资料的正态性，符合正态分布的资料使用均数±标准差（x¯±s）表示；不符合正态分布的资料采用中位数（上下四分位数）表示。对定量资料采用独立样本t检验或Wilcoxon秩和检验分析，对定性资料用卡方检验或Fisher's精确检验分析。所有的统计学分析都将P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       依据纳入与排除标准，共筛选出354例符合条件的患者，其中54名患者影像资料丢失或存在伪影被排除。最后，总共纳入300例患者，其中充分消融组172名患者，非充分消融组128名患者。经过Kappa检验对两名医师的患者分组结果分析后，Kappa值为0.939（P＜0.001），两名医师的分组结果具有较好的一致性。经过统计分析后，在训练集中肌瘤体积、类型、T2WI信号均匀性和CE-T1WI信号强度的差异具有统计学意义（P＜0.05），其余特征差异无统计学意义（P＞0.05）。在测试集中肌瘤类型的差异具有统计学意义（P＜0.05），其余特征的差异不具有统计学意义（P＞0.05）。统计分析结果详见表2。

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表2  训练集与测试集影像学特征分析结果
Tab. 2  Training set and test set imaging features analysis results

2.2 特征提取与一致性分析

       从T2WI和CE-T1WI中分别提取出1322个特征，共包含7个影像组学簇的特征。经过ICC一致性分析后，T2WI中1个特征ICC值小于0.75，CE-T1WI中4个特征ICC值小于0.75，并将他们剔除。

2.3 数据平衡

       通过使用SMOTE算法在T2WI和CE-T1WI中分别增加了44例非充分消融组的患者数据，达到了两组患者数据量的平衡。

2.4 特征筛选

       使用双样本t检验对T2WI和CE-T1WI提取出的特征进行数据降维，排除了一部分与分类相关度较低的特征，在T2WI和CE-T1WI中分别保留了274和7个相关特征。最后使用最小绝对收缩和选择算子再次筛选，分别得到了14个和5个与预测HIFU疗效高度相关的特征，图3为特征相关性热力图，显示了保留特征的具体名称和特征间的相关性。

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图3  T2WI和CE-T1WI特征相关性热力图。CE-T1WI：对比增强T1WI。
Fig. 3  Feature correlation heat maps of T2WI and contrast-enhanced T1WI.

2.5 集成模型性能评估

       将筛选后的特征用于4个基础学习器建模，都获得了良好性能。其中LightGBM模型性能最好，在测试集中5折交叉验证的平均AUC值为0.880，其次为XGBoost、RF、SVM，AUC值分别为0.861，0.863，0.832（图4），其余模型评估结果见表3。构建的集成模型性能得到有效提升，5折交叉验证的平均AUC值为0.924，准确率82.5%，精准率84.1%，召回率87.7%，F1分数84.3%。

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图4  基于T2WI和CE-T1WI影像组学特征构建的四个基础模型和集成模型在测试集上的5折交叉验证AUC图。ROC：受试者工作特征；AUC：受试者工作特征曲线下面积；SVM：持向量机；RF：随机森林；XGBoost：极限梯度提升；LightGBM：轻量梯度提升。
Fig. 4  The 5-fold cross-validation AUC diagrams of four base models and stacking ensemble learning model based on T2WI and contrast-enhanced T1WI radiomics features on the test set. ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve; SVM: support vector machine; RF: random forest; XGBoost: extreme gradient boosting; LightGBM: light gradient boosting machine.

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表3  基础模型及集成模型在5折交叉验证中的评估结果
Tab. 3  The evaluation results of the base models and the ensemble stacking model in the 5-fold cross-validation

3 讨论

       本研究开发了一个基于T2WI和CE-T1WI联合序列，结合了SVM、RF、XGBoost、LightGBM和logistic回归的影像组学集成模型，用于预测HIFU治疗子宫肌瘤的疗效，最终在5折交叉验证中得到了良好的预测效能。本研究创新地构建了一种将多种机器学习算法集成的框架，弥补了单一算法泛化能力不足的问题，并联合不同MRI序列的影像组学特征，更全面地定量反映子宫肌瘤异质性。研究结果表明，通过使用客观可靠的联合MRI序列影像组学生物标志物所开发的集成模型，能更准确地预测HIFU治疗子宫肌瘤的疗效，是一种辅助指导HIFU治疗子宫肌瘤的新方法，具有一定的临床意义。

3.1 相关研究比较

       目前，已有研究者将影像组学用于预测HIFU治疗子宫肌瘤，并取得不错的效果。其中，ZHENG等^[27]利用多种机器学习算法，构建了T2WI与弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）序列的影像组学模型，其中依靠单一算法SVM构建的模型性能最佳，AUC值为0.822，但未能利用其余算法进行集成模型的构建，且未选择最为常用的CE-T1WI序列。秦石泽等^[28]、蒋雨等^[29]分别探究了基于T2WI与CE-T1WI单一序列模型的能力，在小数据集中获得了不错的效果，AUC值分别为0.855和0.825，但并未进行交叉验证，模型的稳定性还存在潜在问题，且单一序列不能完全获取子宫肌瘤的组织学信息，模型的可靠性还值得进一步研究。本研究将多种机器学习算法以及双序列MRI影像组学特征联合使用，进行5折交叉验证，获得了性能更加强大和稳定的模型，AUC值达到0.924，明显高于以往研究。相比于单一序列的特征，联合应用T2WI和CE-T1WI的影像组学特征可以更全面、准确地提供有关子宫肌瘤组织学和异质性的生物学信息，多种不同机器学习算法的联合使用可以最大化利用这些信息，证明了联合T2WI和CE-T1WI序列的影像组学集成模型的有效性，以及在预测HIFU治疗子宫肌瘤疗效的应用前景。

3.2 集成模型性能分析

       本研究开发了一个两层叠加的集成学习框架用于预测HIFU治疗子宫肌瘤的疗效。该集成模型结合了每个基础学习器的特点来提高准确性和稳定性，克服了单一模型泛化能力不足的问题。一般来说，集成模型的性能主要取决于两个方面：一是基础学习器的多样性，即不同模型的多样性可以弥补对特征学习不足的缺点；二是基础学习器的性能，即基础学习器的性能精度越高，集成模型效果越好。本研究选择了SVM、RF、XGBoost和LightGBM这四个建模思想不同的基础分类器作为第一层学习器。SVM在解决小样本量、非线性和高维度的分类问题方面具有优势。通过随机抽样构建一个RF，并将每个决策树的结果整合到森林中进行最终分类，通过决策树投票，选择得票最高的最终分类。XGBoost与LightGBM都是属于梯度提升树，基本思想是不断利用弱分类器迭代训练，来拟合前面模型的偏差，从而不断将最终模型的偏差降低，但两者在构建弱分类器的策略会有差异。在本研究中，这四个基础学习器都可以有效地学习复杂的影像组学特征，获得不错的性能。再利用第二层的元学习器logistic回归再次学习，将多个单一模型的优点相结合，使得整个模型达到了更好的效果。

3.3 T2WI和CE-T1WI联合序列影像组学集成模型的应用价值分析

       MRI对软组织的高分辨率可以显示子宫肌瘤的组织学特征，因此被作为评估HIFU治疗子宫肌瘤疗效的重要工具^[32]，其中T2WI和CE-T1WI是最常使用的序列。T2WI上的信号强度归因于细胞丰富度、组织含水量、纤维含量、坏死、水肿和钙化等特征。Funaki 1型和2型肌瘤被认为是适合HIFU治疗的^[15,33]，而Funaki 3型肌瘤尽管可以实现部分消融，但通常被视为对HIFU反应不良^[17]。CE-T1WI的信号强度反映了肌瘤的血供情况，呈高信号的肌瘤通常含有丰富的血供，超声能量难以聚集，组织升温效应差，造成肌瘤难以充分消融^{[34, 35]}。经过统计分析发现不同治疗结局患者的部分影像学资料是存在明显差异的，但对T2WI和CE-T1WI解读的主观性和难以区分组织的微小信号强度变化是传统MRI的不足之处。使用影像组学的方法从MRI中计算出大量反映子宫肌瘤结构异质性的定量特征，可以更加准确地反映肌瘤的形态学特征及信号强度，这些特征相比于普通的影像学资料对预测结果更具有说服力。术前疗效评估是HIFU临床应用的难点之一，利用本研究提出的集成学习框架和定量特征所构建的预测模型，可为临床医生的术前评估提供参考意见，这不仅有利于为子宫肌瘤患者制订最合适的治疗方案，还能增加HIFU治疗的成功率，降低肌瘤复发的风险，最大程度缓解患者痛苦。

3.4 局限性

       本研究也具有一定的局限性，第一，数据来源于单一中心，需要外部数据进一步验证模型的性能。第二，术前评估HIFU治疗子宫肌瘤的疗效是一个复杂的、多因素的过程，未来研究应该加入更多临床指标，例如子宫位置、肌瘤的位置、肌瘤的体积、实验室检查结果等，建立更加准确、可靠的预测模型。第三，本研究只选择了CE-T1WI序列的静脉期图像，不同期相对模型性能的影响还尚不清楚，未来应该进一步探索基于不同期相的模型是否存在性能差异。最后，本研究没有将DWI序列纳入集成模型的构建，是因为在先前的研究中发现DWI模型的AUC值明显低于T2WI模型^[27]，可能是因为DWI序列的图像分辨率相较于T2WI会更差，其影像组学特征无法良好地表征肌瘤的生物学信息，再加入DWI序列的影像组学特征可能会降低集成模型性能。所以，本研究并没有将DWI序列纳入，未来应该使用更先进的方法对DWI序列进行探索，开发其预测HIFU疗效的潜能。

4 结论

       综上所述，本研究所开发的基于T2WI和CE-T1WI联合序列的影像组学集成模型，可以有效而稳健地预测HIFU治疗子宫肌瘤的疗效，为HIFU治疗的术前评估提供了客观意见，有助于临床医生为患者制订获益最大的精准治疗方案。