0 前言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）是常见的神经退行性疾病^[1]，运动症状主要包括震颤、强直、运动迟缓和姿势不稳^[2]，其中以震颤最为常见，约四分之三的PD患者会在病程进展中出现震颤症状^[3]。PD的主要病理特征是黑质致密部多巴胺能神经元的缺失^[4]，然而基底神经节多巴胺的缺失并不能完全解释PD的震颤症状^[5]。基于运动症状的不同，PD可分为震颤型（tremor-dominant, TD）、姿势不稳/步态困难型（postural instability gait difficulty, PIGD）和中间型^[6]。目前对PD的磁共振成像研究多比较TD及PIGD与健康对照脑结构及功能成像差异^[7]，其中关于TD的磁共振脑结构成像研究多采用三维T1加权成像（three dimensions T1-weighted imaging, 3D-T1WI）和扩散张量成像（diffusion-tensor imaging, DTI），通过观察TD患者脑灰质和白质的变化，有助于揭示其背后潜在的病理生理机制^[8]。本文就3D-T1WI和DTI在TD中的相关研究结果进行简要综述，旨在为临床转化提供影像学依据，并为今后的研究提供方向。

1 磁共振脑结构成像分类及基本原理

       MRI是无创研究脑结构的重要手段，其信号取决于组织的许多亚体素级信息，可检测到等于以及小于图像分辨率尺度上的微观特性变化，通过对MRI的定量数据进行分析，可发现临床难以识别的微结构特征，已广泛应用于如PD等神经退行性疾病的研究^[9]。磁共振脑结构成像包含3D-T1WI、DTI、磁敏感定量成像、自由水成像、神经黑色素敏感成像等^[10]，本文主要介绍3D-T1WI和DTI在TD中的研究进展。

       3D-T1WI具有多参数、多方位成像和软组织分辨率高的优势^[11]，可清晰显示脑结构并可进行定量分析，可用于研究体积、表面积及形态等脑微结构信息^[9]，是目前用于磁共振脑结构成像中较广泛且成熟的成像技术。DTI主要通过测量组织中水分子运动来观察大脑微观结构变化，其成像原理是基于白质的方向和扩散特性；基于DTI的结构性脑网络可更直观地显示各脑区之间的纤维连接，目前基于DTI技术构建结构性脑网络的方法已广泛应用于阿尔茨海默病、精神分裂症、癫痫等研究，但用于PD的研究较少^[12]。描述DTI图像特征常用参数包括各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、轴向扩散系数（axial diffusivity, AD）、径向扩散系数（radial diffusivity, RD）和平均扩散系数（mean diffusivity, MD）^[13]。FA值是最常用的DTI参数，主要反映白质纤维的方向性和完整性，FA值的降低提示白质微观结构的完整性降低^[14]，包含脱髓鞘、轴突丢失或轴突大小的变化。MD值代表总体扩散率程度，其值增加提示细胞膜密度的降低和脑组织内自由水分子含量的增多。AD和RD值分别反映沿轴突和垂直于轴突的扩散率，对潜在的轴突和髓鞘改变较敏感^[15]，AD值的降低提示轴突损伤，RD值升高提示髓鞘中髓磷脂减少。目前3D-T1WI和DTI已逐步应用于TD脑结构研究^[16]。

2 3D-T1WI及DTI在TD中的应用

2.1 3D-T1WI在TD中的应用

       目前3D-T1WI常用数据分析方法主要有基于感兴趣区（anatomical regions of interest, ROI）、基于体素的形态学（voxel-based morphometry, VBM）和基于脑表面的形态学分析方法。基于ROI的分析方法与其他神经成像分析技术相比主观性强、研究区域集中^[17]，但由于ROI选择局限易忽略一些重要的脑结构。基于VBM的分析方法不依赖操作者，可进行全脑形态学分析^[18]，与基于ROI的方法相比评价更全面，其缺点是在脑结构分割过程中，特别是在皮层下区域可能产生错误，尽管该技术具有一定的局限性，但它一直被认为是磁共振形态学分析的金标准^[19]。过去十年的研究未得出一致的结论，部分研究发现PD患者多个脑区皮层和皮层下区体积缩小，而部分研究则发现某些脑区皮层和皮层下区体积增加。

       海马体结构的变化被认为是PD患者认知和运动功能障碍的特征之一^[7]。近年来，多个研究团队报道了TD海马的结构异常。SUN等^[7]将双侧海马、丘脑、壳核、苍白球、尾状核、伏隔核和杏仁核作为ROI对未使用药物的PD患者进行研究，提取了TD与健康对照以及PIGD与健康对照组的3D-T1WI影像组学特征，最终在两组当中获得了10个最优特征，结果显示所有的最佳特征都位于左侧海马体，这与神经病理学和神经影像学研究发现PD患者左海马体比右海马体更易受损^[20]的结论一致，提示海马可能是PIGD或TD的影像学标志物。NYBERG等^[21]发现，与健康对照相比TD的双侧海马体积显著增加，而TD的右侧伏隔核体积较健康对照和PIGD略大。LUO等^[2]将海马的各个亚区作为ROI进行分析，结果显示TD患者的右侧海马前下托体部和右侧海马尾的体积与健康对照相比明显减小。这些研究结果揭示海马、伏隔核参与了TD的病理生理过程。

       PD中最显著的特征之一是运动回路中丘脑神经元活动的变化，由于多巴胺替代疗法在很大程度上缓解了这些运动回路的异常，因此人们认为，运动回路中多巴胺的缺失是导致丘脑异常活动的主要原因。然而有研究表明，丘脑本身的改变导致了PD特有的异常神经活动^[22]。KASSUBEK等^[23]使用VBM分析方法发现，与健康对照相比，TD患者震颤肢体对侧的丘脑腹中间核灰质体积明显增加，且丘脑灰质体积变化与震颤幅度呈正相关。ROSENBERG-KATZ等^[19]发现，与健康对照相比，TD组丘脑灰质体积有增加的趋势。PARK等^[17]研究了未使用药物的PD患者，并将丘脑各亚区作为ROI，发现与健康对照相比，PD患者左侧束旁核灰质体积增加。TD被认为是疾病的早期阶段，有纵向研究显示，TD随着疾病的发展会逐渐演变为PIGD^[24]，因此我们推测丘脑部分亚核灰质体积的增加可能是由于代偿所致。在临床治疗方面，PARIHAR等^[25]研究发现对丘脑腹中间核进行深部刺激可以改善PD患者的震颤症状，但并不能改善运动迟缓以及僵硬症状，提示丘脑腹中间核在PD患者震颤的发生过程中起着重要作用。丘脑束旁核一般被认为与运动功能密切相关，一项最新的关于PD小鼠的研究^[26]显示，对丘脑束旁核进行调控可同时改善PD的运动和非运动症状。因此，丘脑束旁核可能是PD治疗的突破口。然而，ZENG等^[27]使用VBM分析方法在TD、PIGD、健康对照各组间的丘脑灰质体积未发现明显差异，上述研究结果的差异可能与纳入被试的异质性及所使用的分析方法不同有关。

       LIN等^[28]发现PD患者豆状核、岛叶灰质体积减小。ROSENBERG-KATZ等^[19]还发现，与健康对照相比，TD的尾状核和杏仁核灰质体积减小，苍白球灰质体积增大。一项功能磁共振研究^[29]显示，与健康对照相比，TD苍白球的功能激活程度更高，因此苍白球可能代偿增大或增生。HUTCHISON等^[30]在苍白球切开术前对苍白球进行了微电极探查，发现了28个神经元放电的频率与震颤频率相同（3～6 Hz），这些神经元位于苍白球腹侧，被认为可能是“震颤细胞”。这些结果提示苍白球有可能是震颤的起源点。

       一项结合神经生理学的研究^[3]使用惯性测量传感器测量了PD患者震颤的幅度，该研究发现调节运动序列的额顶叶回路区域皮质的萎缩与PD患者震颤严重程度的增加密切相关，且PD患者可能在将多模态信息整合到前额叶网络中时输出效率更低，并可能导致震颤的发生。另一项研究^[8]将TD的左右手分开与健康对照进行分析则未发现明显皮质萎缩。有研究结果显示^{[31, 32]}，TD的灰质体积高于PIGD，主要包括额叶、顶叶、枕叶和颞叶，这些脑区主要涉及运动、认知、边缘和联想功能。这些关于额叶灰质体积增大的发现也支持TD是PD早期表现的观点。

       BENNINGER等^[18]发现，TD小脑方形小叶和小脑山坡的灰质体积减小，该研究结果提示小脑可能参与了TD的病理生理过程。小脑方形小叶已被证实与运动皮层的手区相连^[33]，而灰质体积的减小可能反映了神经元或胶质细胞的减少，也可能反映了突触或细胞水平的变化，因此小脑方形小叶神经元或胶质细胞的减少以及突触水平的变化可能是TD震颤的潜在病理生理学起源。虽然以前认为小脑与基底节是彼此独立的结构，但最近的证据表明，基底神经节和小脑在解剖学上是相连的^[5]，因此TD小脑灰质体积的改变可能与基底节区的改变存在某种联系，未来可行纵向研究或脑网络研究来探索其关联。

       上述基于3D-T1WI的研究发现，TD在海马、小脑等区域显示灰质体积增大或萎缩，而丘脑、额叶、苍白球灰质体积有增加的趋势，可能是由于疾病早期代偿所致；但较为显著的发现主要位于基底节区，如丘脑左侧束旁核及丘脑腹中间核可能与PD治疗相关，苍白球可能是震颤的起源点，基底神经节和小脑在解剖学上相连，且丘脑腹中间核主要接受小脑输入，因此基底节区的代偿可能不是一个单一的结果，也可能与小脑密切相关，但具体机制仍需扩大样本量进行研究。

2.2 DTI在TD中的应用

       DTI是目前用于观察PD中白质微观结构完整性变化最常用的方法^[4]，基于DTI的分析方法^[34]主要有基于纤维束示踪的空间统计（tract-based spatial statistics, TBSS）、基于体素（voxel-based analyses, VBA）和基于ROI的分析方法。以往研究多应用基于ROI的分析方法，其方法多采用手动勾画ROI，该方法具有主观性，且不能完全保证勾画出的ROI完整且相同，缺乏统一的标准，可重复性较差。基于TBSS的分析方法是基于全脑的分析方法，TBSS的优势在于整个处理过程不需要进行平滑处理，明显减小配准误差，在处理后可进行全脑分析^[35]。

       一项关于早期未使用药物治疗的PD患者的研究^[15]显示，与健康对照相比，TD左侧丘脑前辐射、下额枕束、双侧上下纵束、矢状束、右侧扣带回及皮质脊髓束的FA值升高。刘依然等^[36]的研究结果与上述研究相似，发现与健康对照和PIGD比较，TD组在皮质脊髓束、扣带回、大钳、小钳、下额枕束、上纵束等纤维束的FA升高。冷一峻等^[9]发现，与健康对照相比，TD左侧齿状核-红核-丘脑束的FA值升高，齿状核是小脑中与PD运动症状相关的重要核团，齿状核-红核-丘脑束白质改变可能与TD运动症状密切相关。陈宇昆等^[37]研究发现，脑深部电刺激可能通过刺激齿状核-红核-丘脑束并作用于这条轴突，改善震颤症状，表明齿状核-红核-丘脑束可能参与了TD震颤的发生。

       然而，仍有许多研究发现FA值有降低的趋势，有研究结果显示TD黑质的FA值明显降低^{[38, 39]}。郝尚慈等^[35]发现，与健康对照相比，TD小脑中脚、内囊前肢、胼胝体、双侧放射冠、扣带回、小脑下脚和外囊的FA值降低。降低的FA值提示对应脑区出现脑组织微结构损害，但NAGAE等^[38]的样本量相对较少，结果很可能出现偏倚。CHEN等^[8]发现，左侧TD纹状体的FA值低于健康对照，右侧TD纹状体与健康对照之间的FA值无显著差异，这可能与多巴胺的分布有关，健康大脑的多巴胺分布不对称，左侧纹状体多于右侧纹状体，这种特征使得PD患者右侧纹状体更易受到影响，并导致左侧身体的异常。上述研究结果显示下额枕束、上纵束、皮质脊髓束及左侧丘脑的齿状核连接分区等的FA值有升高的趋势，表明其白质更加完整、髓鞘损伤更少，但黑质的FA值有减少的趋势，表明其白质的完整性降低、髓鞘损伤更多，提示这些区域可能参与了TD的病理生理过程；其余脑区FA值既有升高也有降低，可能与各项研究中PD患者病程、Hoehn-Yahr分级不一致、脑深部核团的微结构损伤程度不同有关^[39]。

       由于使用单一的DTI指标并不能准确地解释PD患者脑结构的相关改变，需结合RD、AD、MD值进行相关分析。既往研究发现，与健康对照相比，TD多个白质束的MD值增加，主要涉及连接右侧前运动皮层/初级运动皮层和右侧顶下小叶的白质束、连接左侧尾状核和双侧腹侧壳核的白质束^[40]、小脑-丘脑-皮层回路^[16]等，提示这些区域的白质完整性更差，这与代偿的观点相矛盾，表明这些区域存在白质纤维束结构缺陷，但这两项研究的患者大都正在进行多巴胺药物治疗，结论很可能受到药物影响。不同亚型之间的微观改变可能不同，LENFELDT等^[41]将额叶白质、基底神经节、丘脑和小脑作为ROI进行了一项为期5年的纵向研究，发现与PIGD相比，TD丘脑中的MD值升高；另有研究^[38]发现，与PIGD相比，左侧黑质中TD的MD、RD值升高，这可能反映了左侧黑质可能是区分TD和PIGD的潜在影像学生物标志物，但还需进一步研究来证实。

       冷一峻等^[9]研究发现，与健康对照相比，TD左侧齿状核-红核-丘脑束和左侧黑质的AD值升高。但WEN等^[15]研究发现，TD组与健康对照组和PIGD组相比，胼胝体膝部、大钳及小钳的RD值明显降低，表明其髓鞘中髓磷脂增加，但该研究可能受到PIGD患者样本量较少（仅13例）产生的偏倚影响。

       刘飞飞等^[42]使用DTI研究脑网络发现，与健康对照者相比，PD患者脑白质网络拓扑属性改变，全脑白质网络整体连接性下降，整合和传递信息能力下降，且随着病程的延长，改变更加明显。邱轶慧等^[43]发现，PD存在广泛脑区间的白质纤维受损，随病情严重程度加重，尾状核及皮层，尤其运动皮层网络结构改变可能是PD疾病进展特征性影像学标志。但两项研究均未进行亚型之间的比较。WEN等^[15]在TD与PIGD两种亚型之间进行DTI脑网络研究未发现明显差异，这可能与样本量偏倚相关。

       上述基于DTI的研究结论支持了TD可能是PD患者的早期表现，其脑结构改变涉及范围较小，TD FA值升高的白质主要涉及下额枕束、上纵束、皮质脊髓束及左侧齿状核-红核-丘脑束等，齿状核与PD运动症状密切相关，因此可能为TD相对轻微的运动症状提供一些证据。但单一的DTI指标并不能准确地解释PD患者脑结构的相关改变，TD左侧齿状核-红核-丘脑束的AD值升高与该区域FA值升高的发现一致，表明在该区域白质损伤更少，且该区域可能与TD的治疗相关；TD左侧黑质的MD、RD值升高，这与黑质中FA值降低的发现一致。关于TD亚型脑网络的改变目前尚缺乏相关研究，未来需要更多的研究来探索其变化。

2.3 DTI对PD治疗前后的研究进展

       DU等^[44]使用基于DTI的ROI分析研究了PIGD亚型患者关于左旋多巴反应性的白质改变及结构脑网络结构的拓扑特征，结果显示PIGD患者对左旋多巴的反应性差，在多个脑区均存在白质损害，尤其是穹隆体区，可能与脑网络结构信息整合紊乱相关。这种损害可能成为评估多巴胺替代疗法治疗PD的潜在神经影像标志物。王贺等^[45]在PD患者治疗不同时期采用DTI检测FA、MD值等，结果显示随着病程延长，黑质FA值逐渐下降，提示DTI可作为早期PD患者病情监测的一种可靠方法。

3 小结与展望

       PD具有明显的异质性，不同亚型的病理生理机制不同，对不同治疗方法的敏感性也存在差异^[46]。TD作为PD最常见的运动亚型，其震颤的病理生理机制仍存在争议，前期研究发现3D-T1WI和DTI能显示TD多个脑区灰质和白质的微观结构改变，且磁共振脑灰质及白质微观结构的改变可为临床诊断、治疗及预后等方面提供依据，但各项研究的有效性及重复性还有待验证。未来关于TD磁共振脑结构成像研究可在以下方面进行深入研究：（1）目前大多数研究都是横断面研究，PD的亚型可能随着病程的进展而改变，尽管有研究表明TD亚型可能会逐渐演变为PIGD，但相关研究较少，未来需要更进一步的纵向研究来证实；（2）结构MRI的研究结果不完全一致，未来可结合功能MRI和代谢成像等多模态成像技术共同进行探索，有助于发现TD潜在的影像标志物；（3）大多研究纳入的都是正进行多巴胺治疗的PD患者，尽管大部分研究都需停药12小时进行MRI扫描，但前期的多巴胺治疗仍可能对PD患者的脑结构产生影响，未来可研究未使用药物的PD患者，以排除药物的影响；（4）目前大多研究样本量较少，未来的研究可扩大样本量，确保样本群体能够反映出TD的特征；（5）PD患者及PIGD亚型在既往研究中显示出了治疗前后的差异性，未来可进行TD患者治疗前后的3D-T1WI结构改变以及DTI分数各向异性及脑网络改变的相关研究，为临床疗效评估提供帮助。