疼痛是一种不愉快的主观感觉与情绪体验，临床上将疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛^[1,2]。慢性疼痛是指疼痛持续时间3个月以上，疼痛频率至少每周1次且伴不愉快情绪的一种疼痛^[3]。慢性疼痛多发迁延，不但给患者带来躯体上的痛苦，也使其在精神上产生巨大压力，严重影响患者的生活质量^[4,5,6]。

       研究人员发现，痛觉的形成与中枢神经元的编码有关，这一过程涉及脊髓、脑干、大脑皮层等多个结构^[7]。近年来，静息态脑功能磁共振成像凭借其无创、无需试验任务等独特优势，在临床上已广泛运用于各种疼痛的研究^[8]。既往研究表明，人体的疼痛脑加工、感知觉辨认，都有岛叶的参与^[9,10,11] ；而静息状态下，慢性疼痛患者的默认网络往往存在异常^[12,13,14]，为了明确二者之间的存在的关系，人们通常选择岛叶作为种子点，分析岛叶与默认网络之间的功能连接。但是由于功能磁共振高度敏感的特性以及研究方式的多种多样，使得研究结果易受干扰，并且单一研究结果并不完全可靠，尚缺乏循证医学的支持，因此，有必要对相关的fMRI研究进行Meta分析。

       似然分析法（activation likelihood estimation，ALE）是一种由Turkeltaub等^[15]提出的基于体素坐标的脑区定位分析方法，通过对纳入文献的相关坐标进行三维高斯函数平滑和排列检验，达到定位脑区的目的。为了减少研究结果假阳性率，Eickhoff等^[16]对统计学算法进行了补充，引入一种基于错误发现率（false discovery rate，FDR）的检验方法，它是通过控制拒绝假设检验中出现误判的比例来确定阈值，从而避免假阳性率发生；Eickhoff等^[16]改进了原有的统计学方法模型，把固定效应模型变为随机效应模型，使得分析结果更加客观、准确。与传统图表型Meta分析相比，ALE分析的最大优势在于其客观、量化的分析过程，通过计算各体素的ALE值，估计某特定体素被激活的可能性，从而定量整合分析fMRI研究结果，其结果可信度高，能够避免传统图表类Meta分析主观性强，容易产生偏倚和误差的缺点。近年来ALE方法已广泛运用于认知领域的脑功能研究中。本文基于似然分析法对慢性疼痛患者的脑区功能连接进行Meta分析，系统评估慢性疼痛患者静息态脑区功能连接的变化特点。

1　材料与方法

1.1　纳入与排除标准

1.1.1　研究设计

       纳入公开发表的慢性疼痛静息态脑功能连接的fMRI研究，排除不能获得全文的文献，非静息态的文献以及急性疼痛的文献，并且文献中必须包含Talairach坐标或MNI坐标，语种设定为英文。

1.1.2　研究对象

       (1)受试者必须是慢性疼痛患者且病情稳定；（2）国籍、性别和种族不限。

1.1.3　排除标准

       （1）文献信息不完整或数据有误（如：缺少对照组）；(2)重复文献、文摘、综述及讲评类文献；（3）组间基本资料（如：年龄、性别等）有统计学差异；（4）使用SPM、AFNI、FSL以外软件进行数据分析的文献。

1.1.4　干预措施

       受试者保持静息态（闭眼或睁眼），接受fMRI扫描。

1.1.5　结局指标

       记录岛叶与默认网络之间功能连接的Talairach坐标或MNI坐标。

1.2　方法

1.2.1　检索策略

       数据库检索Pubmed、EMBASE、Web Science、Science Direct、Springerlink、brainmap自建库至2016年9月符合纳入标准的所有静息态fMRI研究，搜集所有关于慢性疼痛静息态脑功能磁共振研究，语种限定为英文。检索关键词为：pain、chronic pain、resting-state、functional magnetic resonance imaging、fMRI、functional connectivity，并辅以人工检索，以减少漏检。

1.2.2　文献筛选和数据提取

       2名作者独立评估入选数据，文章根据标题和摘要进行筛选，并解决有分歧的文章以达成共识。待确定文章后，2名作者分别独立阅读文章全文，必要时由第三方帮助完成。纳入文献中提取受试对象样本量和激活区坐标。为了确定像素坐标的解剖位置，由2名研究者各自手工进行操作，参考Talairach and Tourneux的神经解剖立体定位图谱进行校正，出现分歧通过两位研究者讨论解决。此外，手工进行细致分析，以防止有效数据丢失，对符合标准的研究进行数据提取。

1.2.3　数据分析

       似然分析法（activation likelihood estimation, ALE）是一种由Turkehaub等^[15]提出的基于体素坐标的功能脑区定位分析方法，通过对纳入文献的相关坐标进行三维高斯函数平滑和排列检验，达到定位脑区的目的。为了减少研究结果假阳性率，Eickhoff等^[16]对统计学算法进行了补充，引入一种基于错误发现率（false discovery rate，FDR）的检验方法，通过控制拒绝假设检验中出现误判的比例来确定阈值，避免假阳性率发生。Eickhoff等^[16]改进了原有的统计学模型，把固定效应模型变为随机效应模型，使得分析结果更加客观、准确。

       具体方法：（1）利用Icbm2tal软件的坐标转换功能将所得到的Talairach坐标统一转换为MNI（Montreal Neurological Institute coordinates）坐标，依据ALE手册中数据录入方法将坐标数据分组录入Ginger-ALE软件。（2）使用Ginger-ALE 2.3软件进行数据分析并计算脑区ALE分布图。根据最大激活坐标峰值，按三维高斯分布建模，具体设定参数如下：高斯滤波全宽半高（full width half maximum ，FWHM）值为8 mm，错误发现率（false discovery rate ，FDR）值为0.005，像素簇阈值> 200 mm³，经过软件运算后得出脑区ALE分布图。

1.2.4　脑区图像结果

       使用mango软件（rii.uthscsa.edu/mango）以及brainmap.org标准脑解剖模板（http://brainmap.org/ale/colin1.1_2X2X2.nii）显示。

2　结果

2.1　检索结果

       数据库检索Pubmed、EMBASE、Web Science、Science Direct、Springerlink、brainmap自建库至2016年9月符合纳入标准的所有fMRI研究。初步检索到文献437篇，手工补充检索12篇；通过阅读文章题目、摘要、全文，排除重复文献、非相关文献以及使用SPM、AFNI、FSL以外软件的文献等，最终共纳入20篇文献（表1）。

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表1  纳入文献资料
Tab. 1  Included in literature

2.2　Meta分析结果

       纳入的20篇文献，共389例慢性疼痛患者，Meta分析结果表明，慢性疼痛状态下，岛叶与默认网络之间的功能连接存在明显异常（图1）；对默认网络之间的脑区进行Meta分析，结果表明：默认网络之间脑区的连接活动性，也存在异常。经过ALE软件运算，岛叶，前扣带回，后扣带回、楔前叶，顶下小叶，内侧前额叶（表2，图2，图3，图4，图5，图6），共提取出16个坐标。

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图1  A：轴面；B：冠状面；C：矢状面。慢性疼痛状态下，岛叶与默认网络功能连接异常，包括：岛叶，前扣带回，后扣带回，楔前叶，顶下小叶，内侧前额叶
图2  A：轴面；B：冠状面；C：矢状面。顶下小叶的异常连接活动性
图3  A：轴面；B：冠状面；C：矢状面。前扣带回的异常连接活动性
图4  A：轴面；B：冠状面；C：矢状面。楔前叶的异常连接活动性
图5  A：轴面；B：冠状面；C：矢状面。后扣带回的异常连接活动性
图6  A：轴面；B：冠状面；C：矢状面。内侧前额叶的异常连接活动性
Fig. 1  A: Axial. B: Coronal. C: Sagittal. Brain areas with abnormal connectivity during resting-state fMRI in chronic pain: insula, anterior cingulate, posterior cingulate, precuneus, inferior parietal, medial prefrontal.
Fig. 2  A: Axial. B: Coronal. C: Sagittal. Brain areas with abnormal connectivity during resting-state fMRI in chronic pain about inferior parietal.
Fig. 3  A: Axial. B: Coronal. C: Sagittal. Brain areas with abnormal connectivity during resting-state fMRI in chronic pain about anterior cingulate.
Fig. 4  A: Axial. B: Coronal. C: Sagittal. Brain areas with abnormal connectivity during resting-state fMRI in chronic pain about precuneus.
Fig. 5  A: Axial. B: Coronal. C: Sagittal. Brain areas with abnormal connectivity during resting-state fMRI in chronic pain about posterior cingulate.
Fig. 6  A: Axial. B: Coronal. C: Sagittal. Brain areas with abnormal connectivity during resting-state fMRI in chronic pain about medial prefrontal.

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表2  慢性疼痛状态下与岛叶功能连接的脑区
Tab. 2  Brain areas associated with the functional connectivity of the insular lobe in chronic pain

3　讨论

       慢性疼痛是一种复杂的心理活动，是临床上最常见的症状之一^[1]。运用fMRI研究慢性疼痛是近年来的研究热点^{[13,14,29,30]}。根据研究目的不同大体可分：静息态fMRI和任务态fMRI。静息态fMRI因受试者无需实施特定任务，减少了由于个体差异带来的误差，因此具有较好的临床应用价值^[8]。相关研究表明：疼痛可导致大脑血流动力学的改变，使痛觉加工环路改变^[31,32,33]。但目前尚无慢性疼痛对静息态脑功能影响的循证分析，未能对其作用和有效性做出客观评价。

       功能连接是利用低频BOLD信号的波动来研究不同脑区之间的功能相关性，其结果可以反映出神经元之间的内部联系。本研究通过提取相关脑区的MNI坐标，对慢性疼痛患者静息态脑功能连接研究的数据进行Meta分析，Meta分析结果表明，慢性疼痛会导致默认网络的功能连接出现异常，说明疼痛脑加工与认知和情绪相关脑区活动有关。本研究选取岛叶作为种子点，研究发现：岛叶和楔前叶；岛叶和前扣带回；岛叶和后扣带回；岛叶和顶下小叶；岛叶和内侧前额叶的功能连接均出现异常。除上述脑区之外，内侧颞叶，脑干等区域，也会因为临近脑区的异常连接活动性受到不同程度的影响。

       华盛顿大学的Raichle等^[13]采用PET技术最早定义了默认网络。默认网络是指大脑静息态下相对活跃的区域，也是脑部复杂活动的重要支撑，包含多个重要功能的脑区，如：前扣带回，后扣带回，顶下小叶，内侧前额叶等，这些脑区在静息态时功能活动明显^[10]。Pyka等^[14]认为：默认网络同内外环境监测，自我意识及情绪加工等高级认知活动密切相关。研究显示，慢性疼痛患者后扣带回的功能连接明显增强，充分说明了默认网络的参与。另外，Fujiwara等^[29]发现，默认网络中的后扣带回参与"奖赏中枢"的信息整合，通过对传导信息的摄入进行推测判断，促使相关腺体分泌多巴胺、内啡肽等物质，这些物质对痛觉起到了一定的抑制作用，从而间接参与患者的认知与情绪调控。

3.1　岛叶

       岛叶与感觉、情感、认知等加工有关，是慢性疼痛中最常见的激活脑区之一，慢性疼痛患者的岛叶区域活动性会明显增强，这说明岛叶对机体疼痛辨认以及内外感觉加工具有重要作用。Cservenka等^[27]认为，岛叶的激活也会明显增加慢性疼痛对机体的影响，这一研究支持我们的结论。岛叶表面的岛中央沟将岛叶分为前后两部，前岛叶接收来自丘脑腹内侧核及杏仁核的投射纤维，与情感功能密切相关，影像证据表明，前岛叶与边缘系统存在广泛联系，可能是引起疼痛患者情绪变化的一个重要机制^[34,35]。后岛叶与次级感觉皮层相连，与躯体感觉以及运动功能相关。Zhang等^[8]认为，静息态下腰背痛患者的岛叶与大脑皮质下区域存在广泛的功能连接异常，这可能与中枢神经网络编码异常有关。

3.2　扣带回

       扣带回（前扣带回，后扣带回）属于默认网络的重要组成部分，并且无论功能连接增强还是减弱，扣带回都有参与，所以该区域在慢性疼痛中扮演了重要角色^[11]。扣带回与大脑皮层以及皮层下的许多核团都存在直接或间接的纤维联系，可能在痛觉的整合、记忆、执行中扮演着重要角色。Flodin等^[20]的研究发现，慢性疼痛患者的多个脑区与扣带回的功能连接出现异常，这些连接异常可能与持续的慢性疼痛刺激有关。例如：在Cummiford等^[28]的研究中，扣带回与中央后回的功能连接强度减弱。此外，既往研究中发现，扣带回和前额叶共同参与了躯体伤害-回避反应，而慢性疼痛会导致这种功能联系减弱，可能与机体在长期疼痛中产生的适应性有关。另外，相关研究表明^[17]，该区域是控制痛觉传导的重要结构，疼痛传导信号也可对其产生抑制效应，并且会促使相关腺体分泌类吗啡的生物激素，这可能与感觉传导通路中的脑区神经元的反馈作用有关。Schwedt等^[6]认为，前扣带回作为调节痛觉的重要组成部分，会促使垂体分泌内啡肽，而内啡肽具有一定的镇痛作用，与人类的情绪反应密切相关，这有力地支持了本组结论。

3.3　楔前叶

       楔前叶与许多高水平的认知功能有关，如情景记忆、自我相关的信息处理，并参与注意-抑制网络，能够对干扰抑制进行调节^{[31,32,33,34]}，Kutch等^[19]研究认为，楔前叶在调节注意-抑制网络中起重要作用，该网络存在大量节点，而节点与节点之间的功能连接变化可能是慢性疼痛患者认知功能改变的又一个潜在神经机制。

3.4　顶下小叶

       顶下小叶也属于默认网络，具有整理、记忆和存储功能^[36]，可能与疼痛缓解的机制存在密切联系，其机制尚不明确，有待于人们进一步研究。

3.5　内侧前额叶

       与扣带回一样，脑区连接活动性出现异常，内侧前额叶都有参与。研究表明，内侧前额叶可对痛觉感受性信息的传入产生抑制性调制^[37,38]。Mainero等^[17]的研究发现，该区域接受痛觉信息后，可产生抑制效应，通过与邻近脑区的相互作用可影响患者的认知功能。Wiech等^[7]和Zhang等^[8]的研究认为，慢性疼痛患者的内侧前额叶与岛叶前部存在明显的功能连接，而额叶区是负责人类情感和认知活动的主要脑区，该区域的功能连接异常会导致其情感和认知异常而产生代偿作用，这一研究有力地支持了我们的结论。

3.6　不足

       本研究采用的ALE分析法，虽然可以整合既往同类的fMRI研究结果，但还是无法从整体的角度来观察脑区之间的异常变化；此外，纳入文献中，由于慢性疼痛的病因、实验条件不完全相同，仍然会存在一定的偏倚风险。这些是本研究的不足，还有待进一步改善。

3.7　结论

       通过对既往研究Meta分析认为，静息态下慢性疼痛患者的岛叶与默认网络的功能连接异常，反映出疼痛脑加工与感知觉辨认、认知和情绪相关脑区活动有关，为慢性疼痛下的神经认知模型提供了实证基础，有助于人们进一步探索疼痛与脑之间的联系。