脑胶质瘤（brain glioma，BG）是较为常见的中枢神经系统肿瘤，起源于神经上皮细胞，可发生在颅内的任何部位，呈侵袭性生长^[1]。参照2016年WHO最新的肿瘤分类分级标准，将BG分为少突胶质细胞肿瘤、星形细胞肿瘤、室管膜细胞肿瘤、脉络丛肿瘤、胚胎性肿瘤等^[2]。BG被分为低级别（low-grade glioms，LGG）和高级别（high-grade glioms，HGG）两大类，HGG恶性度大于LGG^[3]。以往的分类方法主要是依据HE染色下的光学显微镜特点、家系相关蛋白的免疫组化表达和部分超微结构等组织学特征来进行的，而2016版最新分类标准将分子病理结果用于脑肿瘤的诊断和分类，为BG的定性诊断提供了更有意义的病理标准。

       虽然病理检查诊断仍是BG诊断及分级的金标准，但因其具有侵袭性且病变组织的选取及结果的诊断可受医生的主观因素影响，而导致病理结果有偏差。目前学者们正积极探索着影像学检查方法在BG分级诊断中的价值。常规磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）不能对胶质瘤进行准确分级，磁共振新技术已成为学者们探索的热点，大家正努力探索反应肿瘤病理生理学各方面特征的磁共振检查方法，而不同的MRI技术能够体现胶质瘤不同的病理学特点。如磁共振波谱分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）可以量化组织成分结构和物质代谢状态的相关信息；扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）是较常用的一种功能成像，可提供病灶细胞密度和坏死方面的信息，对胶质瘤病理分级具有重要作用；而灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）能够反映血管细胞增殖和新生血管形成情况^[4]，可预测肿瘤的病理组织学变化及进展情况。MRI技术对BG分级诊断已成为一种研究趋势，各研究方法不同，结果也不尽相同，但各结果多具有一致性。

1　扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

       DTI是基于DWI基础之上研发的一种利用组织内呈高斯分布的水分子扩散的原理定性、定量分析神经纤维细微变化的高级磁共振成像技术，能更直观地显示脑白质纤维的走行及其与BG间的关系^[5]。在大脑组织内，自由水分子在各个方向上弥散受限程度是不同的，即弥散的各向异性(anisotropy)，由于脑白质纤维髓鞘及轴索排列方式不同，沿白质纤维的扩散比垂直方向的更容易，因此各向异性是脑白质DTI的成像基础^[6]。常用的DTI参数：平均弥散率（mean diffusivity，MD），反映组织某一区域内水分子的平均扩散能力，组织内含水量的多少对其影响较大，而弥散的方向与其无关^[7]。各向异性分数（fractional anisotropy ，FA），是病变各向异性成分与整个扩散张量的比值，其最小值为0，最大值为1，FA值的大小代表组织方向性的强弱，即各向异性的大小^[8]。由于肿瘤组织的侵袭性使得正常脑神经纤维轴突及髓鞘结构发生异常改变，导致FA值降低，FA值对评价BG恶性度具有重要意义^[5]。表观弥散系数（apparent diffusion coefficients，ADC），是评价水分子弥散运动及受阻状况的重要参数，其大小受体内水分子灌注和运动情况影响，ADC值越低的区域，肿瘤的恶性度越高，这是由肿瘤的细胞致密度决定的。扩散张量纤维束示踪成像（diffusion tensor tractography ，DTT）是DTI的一个研究方向，能清楚地显示病变组织与附近脑白质纤维束走行关系^[9]，从而推断出脑白质纤维束的完整性及其受浸润情况，鉴别肿瘤周围是否存在有功能的神经纤维束，为临床手术提供指导。DTI因可以清晰地将人体生理及病理组织中水分子扩散的三维结构信息反映出来，故其在中枢神经系统疾病尤其是在BG诊断及分级中的应用越来越广泛。

2　扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）

       DKI是DWI及DTI技术的延伸，是基于体内水分子非高斯扩散运动原理成像的一种新兴MR技术，在观察脑组织微观结构方面具有独特优势^[10]。DKI扫描除获得传统的扩散参数外，还有其特有的参数：平均扩散峰度（mean kurtosis，MK），表示组织内水分子弥散位移分布偏离高斯曲线的程度，是一个平均值，代表水分子扩散受限的程度，MK值的大小反映了组织结构的复杂性，是DKI的重要参数，HGG血管异常增生，细胞异质性显著，故MK值在HGG中较高^[11]。轴向峰度（axial kurtosis ，AK/K∥），是轴突方向扩散信息的重要体现，因为水分子弥散在此方向上受到的限制相对较少，故AK值较小，灰白质间对比不明显，可反映轴索的完整性和纤维束的密度^[12]。径向峰度（radial kurtosis，RK/K⊥），主要反映垂直于轴突方向扩散的信息，该方向上白质纤维弥散受限明显，白质的RK值高于灰质，RK值反映了髓鞘的完整性和轴索的密度^[12]。峰度各向异性(kurtosis anisotropy，KA)，类似于FA，与峰度偏差相关，当组织结构规则、紧密时KA较大，反之则较小^[13]。

2.1　DKI在脑胶质瘤分级诊断中的应用

       脑胶质瘤是一组异质性肿瘤，以微观结构的异质性增加和复杂性为特点，在增殖活跃的HGG中表现地尤为突出，而微观结构的异质性增加使得质子的扩散受阻，导致更高的非高斯并使峰度增加^[14]。Van Cauter等^[12]得出MK、AK及RK值均表现为在HGG明显高于LGG的结论。MD和KA值在高、低级别胶质瘤间具有显著差异。他们表示这些峰度参数在胶质瘤级别划分方面比传统扩散成像参数更具优势。并且他们在DKI、动态磁敏感对比增强灌注加权成像（dynamic susceptibility contrast-enhanced perfusion weighted imaging，DSC PWI）及短波化学位移成像（chemical shift，CSI）对胶质瘤进行分级的研究中发现高、低级别胶质瘤MK及MD测量值间存在显著的统计学意义，且联合应用这三种方法所得参数信息能够使高、低级别胶质瘤的鉴别准确性提高，其诊断性能高于单独应用任何一种方法。Raab等^[15]在研究中发现随着胶质瘤级别的升高MK值随之增加，而ADC值随之减低，MK值在高、低级别胶质瘤的鉴别中表现出的特异性和敏感性均最高。他们表示DKI技术能够描述脑胶质瘤组织内部的细微结构变化并有助于胶质瘤的分级诊断。Jiang等^[16]在研究中发现与传统扩散参数相比，峰度指标更有望成为区分高、低级别胶质瘤甚至鉴别Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤的影像学标记，他们的研究揭示DKI能够评价胶质瘤细胞增殖能力，并可以作为胶质瘤准确分级的半定量方法，从而对胶质瘤的诊断及后续治疗产生重要影响。

2.2　DKI的优势与局限性

       DKI因其优势较多而备受学者们的喜爱，首先，可同时获得DTI和DKI两套参数，故可提供更多的病变组织结构信息。其次，DKI不依赖组织结构的空间方位，可较好地描述脑灰白质结构，在各向同性组织疾病诊断上作用显著。再次，在图像处理过程中DKI参数MK对混杂效应的干扰不敏感，而MD、FA则更易受其影响，脑室周围灰质的MK受脑脊液污染的影响小于MD和FA。在显示病灶细微结构信息时MK较MD、FA具有更高的敏感性和特异性。最后，DKI对脑灰质成分结构变化更敏感，故可反映体素内白质纤维束相互交叉情况。

       DKI方法因所选的b值较大，故信噪比对成像质量的影响较大，当增加采集次数时，信噪比提高，但扫描时间延长，导致了运动伪影的增加，故噪声矫正程序软件的应用对DKI的信号处理较为重要。

3　体素内不相干运动成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）

       IVIM也是基于DWI基础被提出的可无创评价活体组织内分子扩散及灌注的MR功能成像技术，通过应用双指数拟合分析多b值算法获得的信号衰减，从而将细胞内、外纯扩散与毛细血管网灌注情况进行区分。IVIM常用的参数：单指数模型参数ADC代表胶质瘤细胞结构及核异型性的差异，理论上高级别胶质瘤细胞密度高会妨碍自由水的扩散而导致ADC值降低；纯扩散系数（slow diffusion coefficient，D），代表纯的水分子扩散运动（缓慢的扩散运动成分），D值主要反映水分子在组织间隙的布朗运动，其大小与肿瘤的结构特点关系密切，HGG的结构致密，具有较小的细胞间隙，限制了其间的水分子的扩散运动，故D值较低。假扩散系数(fast diffusion coefficient，D^*)，代表微循环的扩散情况（快速的扩散运动成分），与毛细血管内血液流速及血管平均长度有关，对鉴别肿瘤的良恶性具有重要意义，为提高BG分级诊断的准确度，D^*与D多配合使用；灌注分数（fraction of fast ADC，f），代表局部微循环灌注效应与总体的扩散效应的容积比率，与组织内毛细血管丰富度呈正比。有研究指出，在HGG中f值、D^*显著高于LGG，而ADC、D值却相反^[17,18,19]。当评价组织的扩散状态时，D值比ADC值更准确，因为在计算D值时灌注因素所带来的影响已经被排除

3.1　IVIM在脑胶质瘤分级诊断中的应用

       不同级别的胶质瘤，其治疗方法的选择及预后具有很大差异，所以对胶质瘤进行正确分级在临床实践中意义重大。近年来，IVIM技术不断发展并越来越广泛地应用于胶质瘤的分级诊断中。张玉琴等^[18]认为IVIM技术可以在术前安全无创地获取胶质瘤灌注信息并判断其级别。他们发现，高、低级别胶质瘤患侧与健侧的快速ADC值比值之间的差异具有统计学意义。此外，灌注情况在高、低级别胶质瘤间也存在差异，前者表现为高灌注或不均匀灌注，后者表现为低灌注或无异常灌注。Bisdas等^[20]在研究中发现胶质瘤组织的D^*、D及f与对侧正常脑白质相比均存在差异。高、低级别胶质瘤之间D^*、f值差异显著，Ⅱ级胶质瘤的D值比Ⅲ-Ⅳ级的D值略低，但差异不显著。他们还发现肿瘤组织的D^*、f值与ADC、D值相比变异系数更高，其中f值具有较好的重复性。Bai等^[21]在研究中通过双指数模型扩散加权成像算得ADC、D、D^*和f，通过拉伸指数扩散加权成像获得水分子扩散非均匀性指数(α)和分布弥散系数（distribution dispersion coefficient，DDC），应用DKI计算MD、FA和MK，他们的实验结果表明ADC、D、f、α、DDC和MD值在HGG中明显低于LGG；D^*和MK表现为HGG明显高于LGG。相比于传统扩散参数，在胶质瘤分级诊断方面α和MK值除诊断准确率更高外还能提供更多的诊断信息。

       Federau等^[22]在应用IVIM技术研究胶质瘤灌注中发现HGG在最大灌注区的灌注分数显著高于LGG，高、低级别胶质瘤的f值均显著高于正常脑白质，而灌注分数f与DSC得到的脑血容量（cerebral blood volume，CBV）表现为中度相关性。D^*及f˙D^*在高、低级别胶质瘤中的差异不显著，但高、低级别胶质瘤的f˙D^*值均显著高于正常脑白质。在他们的研究中D^*不能用于HGG和LGG的鉴别，这可能是由低信噪比造成的，故高质量的图像可获得与病理相一致的D^*图。

3.2　IVIM的优势与局限性

       IVIM与传统DWI及PWI相比，在理论上具有明显的优势。第一，IVIM不需造影剂便可获得所需的灌注参数。第二，由于IVIM参数为定量参数，且数学模型简单，无需获取动脉流入函数，故不需进行反卷积及造影剂渗漏矫正等。第三，由于所需参数源于相同数据组，故IVIM法得到的灌注图和扩散图可以实现完美的空间配准。第四，在计算D值时，IVIM成像是将灌注影响因素排除在外的，故在反映组织扩散方面要比ADC值更为准确。第五，IVIM因其采用的是自旋回波DWI技术，所以对T2^*磁敏感伪影不敏感，未来的发展前景更为广阔。

       但IVIM也有其自身的局限性，如在b值的选择及最多b值的确定方面尚存在争议，虽有学者认为低b值时图像对组织血管灌注敏感，但想准确测定DW-MRI数据却很困难，因为低b值时IVIM模型器官内其他分泌相关物理过程会影响研究人员对血液灌注区的区分，如中枢神经系统脑脊液的分泌和循环流动。

4　动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）

       DCE-MRI通过团注对比剂获得其在体内的血流动力学及药代动力学模型，分析组织微血管血流灌注情况^[23]，通过获得的渗透性或T1灌注参数值评价脑胶质瘤的级别，同时对评价血脑屏障的完整性具有重要意义。DCE-MRI基于血脑屏障的通透性与多种因素相关，包括毛细血管渗透性、血管异质性、灌注的毛细血管床面积、血容量、细胞外液成分、肾脏清除率及灌注等，因此，DCE-MRI的数据分析能够提供包括血管渗透性、增强曲线形态及灌注等多种不同信息。肿瘤新生微血管基底膜不连续，管壁通透性增加，而微血管生成及其通透性与血管依赖性的BG的病理分级呈正相关。渗透性参数：血液回流常数(reflux constant，Kep)、转运常数（volume transfer constant，K^trans）、血浆容积（blood plasma fraction，Vp）、部分细胞外血管外间隙容量(extracellular extravascular volume fraction ，Ve)；灌注参数：脑血容量(cerebral blood volume，CBV)、平均通过时间（mean transit time，MTT）、脑血流量(cerebral blood flow，CBF)。研究者们^[1,23,24,25]一致认为Ve值、K^trans值与BG的恶性度具有相关性，当Ve值、K^trans值越高，证明血管通透性越高，BG的级别越高；Kep值、Vp值与BG分级无相关性；CBF、CBV与胶质瘤分级呈正相关。孙胜杰等^[26]将K^trans值联合CBV(K^trans-CBV)、Ve值联合CBF值（Ve-CBF）应用使得胶质瘤分级诊断特异性和敏感性均有较大提高。Jain等^[23]经研究将数字3设定为相对脑血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）的临界值，当rCBV≥3时诊断为HGG，当rCBV<3时为LGG。

4.1　DCE-MRI技术评价胶质瘤级别的优势

       常规MRI通常是依据肿瘤的强化程度来进行分级的，但不能提供肿瘤血管生成及破坏等相关信息，而且不能进行定量分析。传统的PWI虽能提供CBF、CBV、MTT等灌注参数，但其也有自身的局限性，例如无法评估对比剂渗漏的数值，其测出的数值是rCBV，是以血脑屏障未被破坏为假设，研究rCBV与BG病理分级间的关系，忽略了血管内渗漏到血管外间隙的对比剂，而胶质瘤尤其是恶性胶质瘤几乎总伴随血脑屏障的破坏，从而错误地评估了BG的级别。而DCE-MRI技术克服了该局限性，将肿瘤血管的渗透率参数一并计算出来，真实地反映了血脑屏障的破坏程度，故对BG的分级更为准确。

       不论发生在成人或儿童的脑胶质瘤都有较高的致残率或致死率，而肿瘤的预后与其良恶性及级别有关，故准确地判断肿瘤的良恶性及级别对指导临床治疗及判断预后具有重要意义。目前，影像学检查已经成为脑胶质瘤诊断及分级的常用检查技术，尤其是MRI技术，磁共振平扫及增强扫描对于病变的解剖定位意义重大，但是不能同时显示肿瘤的代谢、血液动力学、分子及细胞结构的信息，说明单模态的检查具有局限性。常常需要将多种MR技术联合应用，让多模态MR技术彼此优势互补，可更加全面地反映肿瘤的特征。随着医学影像技术的发展，MR功能成像在术前评估BG分级中发挥着越来越重要的作用，而上述几种新技术，如DKI和IVIM等的联合应用在提高胶质瘤分级诊断准确性方面具有极为广阔的应用前景。