帕金森病（Parkinson's disease，PD）是常见的神经变性疾病^[1]，它通常被认为是一种运动障碍疾病，但也伴有许多非运动症状，如睡眠障碍、抑郁等。其中，以快动眼睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）最具有代表性。RBD是一种由于深睡眠期的正常肌肉弛缓消失，而呈现出梦境相关的复杂运动的疾病，表现为发声、咒骂、尖叫、击打，以及暴力相关的梦境^[2,3]。RBD与神经退行性疾病关系密切，尤其是与α突触核蛋白病有关的PD、路易体痴呆、多系统萎缩。当患者仅有RBD症状，无神经系统疾病或者无相关的运动、认知症状时称为特发性RBD^[3]。但研究发现，大多数特发性RBD经过长时间的随访后，会逐渐发展出运动及认知障碍，最终诊断为PD、路易体痴呆等疾病^[3]。同时RBD也可以作为这些疾病的合并症状。PD患者的RBD症状可于运动症状出现前、中、后出现，并影响着30%～60% PD患者^[4]。合并RBD的PD患者（patients with PD and RBD，PDR）不仅存在睡眠质量下降，同时还容易造成患者自身及床伴受伤，增加认知受损的风险^[5]。目前的动物及人体实验发现脑干（尤其是脑桥区域）与RBD的发生关系密切^[3]，但具体的机制却不清楚。

       神经功能影像学检查可以根据受试者的脑血流、神经递质、功能连接、网络结构等改变探究神经精神疾病病理机制、代偿机制，并应用于疾病的早期诊断、疾病监测，以及疗效预后判断等领域。常见的神经功能影像技术包括：功能MRI(functional MRI，fMRI)、基于体素的形态学测量(voxel based morphometry，VBM)，以及PET、SPECT等。目前越来越多的研究正在寻求建立神经影像学标志物来检测PDR中大脑的变化，为明确其机制提供依据，笔者就PDR相关的神经功能影像研究进行综述如下。

1　MRI

1.1　结构MRI

       这一类检查可以用来分析肉眼不能判断的脑形态学上的异常，从而在脑部大体结构水平对疾病的发病机制进行研究，主要方法为：VBM和基于形态变形的方法（deformation based morphometry，DBM）。既往研究发现PD、RBD患者都有大脑多区域不同程度的灰质、白质体积密度的变化。Salsone等^[6]采用VBM和SPECT的方法，对比PDR、不合并RBD的PD患者（patients with PD but no RBD，nPDR）及正常人，发现PDR患者在丘脑、脑干存在着明显灰质的密度减低。Boucetta等^[7]采用DBM方法也发现PD合并可能RBD组的脑桥、丘脑、豆状核、杏仁核和前扣带皮层体积减小。上述研究结果从结构方面在一定程度上提示了广泛的皮质—皮质下病变可能在PDR的病理生理机制中起着重要的作用，有助于认识PDR。

1.2　fMRI

       fMRI通过评估血氧浓度的变化进行成像，反映大脑神经元的活动，并对其定位，为了解疾病的病理生理机制和潜在机制提供了一个重要的视角。fMRI具有良好时间、空间分辨率，较高的重复性，现已广泛运用到神经系统疾病的研究中。fMRI研究主要包括静息状态和任务状态两类，分析方法包括了功能连接、独立成分分析等多种方法。然而，目前关于RBD的fMRI研究主要以静息态功能连接为主。Ellmore等^[8]将RBD，PD和正常对照的静息态功能连接数据对比分析，发现RBD在左侧黑质与左侧壳核之间存在功能连接减弱，而PD在左侧黑质与左侧壳核之间呈现出更低的功能连接。由于RBD逐渐发展可最终诊断为PD，故此结果可能表示了一个功能连接逐渐减弱的过程。同时，研究还发现RBD存在左侧黑质-楔叶或（和）楔前叶及枕叶，脑干-前额叶皮层功能连接增强，脑干-视觉相关皮层功能连接减弱^[9]。这些区域的异常功能连接与RBD梦境及复杂运动的症状相吻合，但此类研究目前主要集中在横断面研究，缺乏纵向研究的数据，不能明确指示这些异常的功能连接与RBD发生发展的相关性，还有待进一步的探索。此外，目前关于PDR的fMRI研究尚缺乏，但根据fMRI在PD等疾病的研究结果来看，这种方法对于RBD及PDR有着良好的应用前景。

1.3　扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

       DTI测量脑中水分子的扩散驱动位移指数，进而评估大脑白质纤维的结构完整性和连续性。它现已被广泛用于研究PD和非典型帕金森综合征的脑结构的改变，展示疾病早期的潜在变化。一些研究曾报道RBD患者的脑干多个区域存在平均扩散率增加，各向异性分数和轴向扩散系数降低，RBD白质完整性也被破坏^[10]。然而，Rahayel等^[11]对比RBD和正常对照却发现DTI各项指数没有明显差异。一个结合VBM和DTI的研究对比PDR和nPDR患者发现，PDR患者呈现出白质完整性的改变及部分脑区灰质体积的减少，但经过多重比较后两者无明显差异^[12]。另一项研究中，作者运用神经敏感MRI、VBM及DTI方法，发现PDR患者蓝斑或（和）蓝斑下区域信号强度较nPDR和正常对照明显减低；对比正常对照，PDR在中脑和延髓脑桥被盖区的各向异性分数及表观扩散系数增加，而PDR与nPDR却无明显差异^[13]。RBD和PDR的DTI结果有一定的差异性，因此，目前暂不能评估DTI在PDR中的作用。

1.4　MR波谱学（MR spectroscopy，MRS）

       MRS是能够测定脑内代谢物成分及浓度变化并以谱线形式反映的无创技术，提供分子水平结构改变的依据，进而从微观入手发现疾病状态，目前主要用于研究PD和痴呆的发病机制。一项个案报道发现RBD患者脑桥区域胆碱／肌酸比值的峰值升高^[14]。但在另一项研究中，并没有发现RBD患者组的脑桥及中脑代谢与正常对照组存在明显的差异^[15]。与特发性RBD和正常人相比，Zhang等^[16]发现继发性RBD（继发于PD、多系统萎缩等）患者脑桥被盖部N-乙酰天冬氨酸／肌酐的比值降低，说明该区域存在神经元的丢失或损害。但上述研究尚不能总结MRS在评估RBD、PDR病理和机制中的作用，仍需更深入的探究明确。

1.5　铁沉积相关的MRI

       既往的研究证明，脑内铁沉积将引起自由基的产生，导致氧化损伤和细胞凋亡，而这一系列过程与神经退行性疾病密切相关。Wu等^[17]发现PD组在黑质、尾状核及壳核等区域存在异常的铁沉积。同样许多神经变性疾病也都表现出铁沉积的异常^[18]。但一篇关于RBD铁沉积的研究并未发现脑内含铁量明显的改变^[19]。RBD与神经变性疾病密切相关，大部分RBD最终都会发展为PD等神经变性疾病，故笔者推断RBD患者发生脑内铁沉积的可能性较大，并为了解PDR的机制提供帮助，但需进一步的探究来证实。

2　PET及SPECT研究

2.1　多巴胺能成像

       多巴胺能成像是在PET和SPECT扫描中，运用不同的示踪剂研究突触前和突触后的多巴胺能神经元的数量及功能，分析受试者的多巴胺能完整性。由于既往关于PD、RBD的突触后多巴胺能成像研究中结果往往显示无显著差异或者是结果有矛盾^[20]，故更多的研究着眼于突触前多巴胺能功能研究。纹状体的多巴胺能完整性与RBD的运动功能相关^[21]，而研究发现正常人、亚临床RBD、PD患者的纹状体多巴胺转运体（Dopamine transporter，DAT）摄取呈递减趋势^[22]。Iranzo等^[23]将RBD及正常对照进行了为期3年的随访，发现RBD患者突触前多巴胺功能呈逐年下降的趋势，而在基线时DAT摄取值最低的3名受试者最终被诊断为PD。此外，研究还发现PDR的DAT摄取是明显降低的^[24,25]。上述结果表明异常的多巴胺能与RBD、PD、PDR的发生发展相关，且多巴胺能成像或许可以用于疾病进展的监测。

2.2　脑代谢成像

       ¹⁸F-FDG PET检查主要用于评估脑代谢活动情况。PD运动相关模式（PD motor-related pattern，PDRP）是指一个与PD运动症状相关的脑代谢网络^[26]，它在PD运动症状发生前数年开始出现，而且其表达程度与疾病的进展和严重程度密切相关^[27]。研究发现RBD和早期PD患者的大脑代谢改变相似(PDRP表达升高)^[28]。Ota等^[29]纳入不合并痴呆的可能RBD患者并完成¹⁸F-FDG PET扫描，发现在基线时呈现出内侧前额叶区和前扣带回低代谢的患者在随访3年后被诊断为PD合并痴呆。上述研究表明，RBD存在广泛的皮质和皮质下代谢改变，且RBD与PD的代谢活动有相关性，这可能有助于笔者探索PDR的代谢机制。

2.3　脑灌注成像

       利用ECD-SPECT可以评估RBD患者大脑血流灌注情况。血流灌注研究显示，RBD存在多区域的血流灌注异常^[30]，且随着RBD病程的进展，灌注的改变呈现出逐渐加重的变化趋势^[31]。通过3年的随访证明海马的血流灌注增加可以作为预测RBD最终转归为PD或路易体痴呆的指标^[32]。在最近的一项研究中，Mayer等^[33]利用SPECT扫描RBD发作期的PDR患者发现了大脑多区域的血流灌注改变，病变区域主要包括了小脑前叶、导水管周围的区域以及运动前区。上述研究表明，RBD及PDR都存在广泛的脑血流灌注异常，这些结果可以帮助评估RBD的风险、转归，探索PDR的机制。

3　经颅超声（Transcranial sonography，TCS）

       TCS通过中脑黑质的回声强度、计算面积等，判断黑质的损伤情况，现已用于PD及其非运动症状的诊断和鉴别诊断中^[34]。Iranzo等^[35]的一项研究采用联合¹²³I-FPCIT SPECT和TCS观察特发性RBD的DAT及黑质回声的变化，结果发现27例RBD患者中有8例表现为纹状体DAT减少或黑质强回声，随访2.5年后，这8例RBD患者逐渐发展为神经变性疾病（其中5例为PD），说明联合¹²³I-FPCIT SPECT和TCS检测可以作为预测特发性RBD患者向神经变性疾病转化风险的标记物。但TCS检查特异性不高，未来可以在PDR的早期诊断中提供一定的支持依据。

4　总结和展望

       RBD作为PD最常见的非运动症状，与PD的发生发展关系密切，神经功能影像学研究不仅有助于明确PDR的发病机制，而且可以用于PD、RBD早期诊断，甚至作为监测疾病发展的重要手段。然而，PDR的神经功能影像学研究尚在初期阶段，相关证据不足，就目前研究结果来看，PDR可能是以脑干病变为主的广泛的皮质—皮质下病变的疾病，但需进一步研究明确。在功能影像技术方面，各类方法都有其各自的优势性和局限性（表1），PET、SPECT检查灵敏度高、重复性好，但其耗时长、费用昂贵、程序复杂，存在放射性损害；TCS经济便捷，不受头部活动的影响，但由于其较低的敏感性和特异性，可能需联合其他辅助手段提高诊断的可靠性；MRI分析方法众多，涉及结构、功能、代谢等多个方面，可采取多模态MRI研究，更客观、全面地认识PDR，同时MRI具有重复性良好、无辐射、无创等优点，具有良好的应用前景。未来的神经功能影像研究还将相互联合，取长补短，甚至结合神经电生理、基因检测、脑脊液及血液生物标志物检查等方法，多视角、多层面地对PDR进行研究，从而用于明确其病理生理机制，指导临床诊断及治疗。

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表1  不同神经功能影像方法在帕金森病合并快动眼睡眠行为障碍研究中的优势性及局限性
Tab. 1  The advantages and limitations of different functional neuroimaging method in REM sleep behavior disorder in Parkinson’s disease