动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)技术是一种无辐射、无需注入外源性对比剂、可多次重复测量的MR灌注成像技术。该技术对传统计算机体层成像(computed tomography，CT)和MR灌注技术相对禁忌的患者同样适用，如儿科患者、肝肾功能障碍患者及需长期随访的患者。由于该技术对运动伪影较敏感，目前主要应用于脑部。应用范围包括脑血管病及颅内肿瘤性病变的诊断、鉴别诊断及预后评价^[1]；ASL简便无创的特点使其尤其适用于儿科患者，包括产伤评估，镰刀细胞贫血症、烟雾病及脑积水患儿的血流灌注监测^[2]；ASL技术不仅可以对癫痫、痴呆及认知功能障碍相关疾病进行诊断及鉴别诊断，还可用于病情进展监测和疗效评估^[2]；ASL技术不仅可以探测病理相关的脑血流变化，而且可以用于探测性别与年龄相关的脑血流变化^[3]；此外，已有学者将ASL用于脑功能研究^[4]。ASL相比于传统灌注技术应用范围更广，是脑部疾病诊断及科研的重要工具。

1　ASL技术的原理及分类

       ASL技术是将人体血液内可自由扩散的水分子作为内源性示踪剂进行磁共振灌注成像的技术。该技术将反转脉冲施加于上游动脉，使上游动脉内的自由扩散水分子得以被反转标记，在被标记的水分子到达目标成像层面之前和之后分别采集两次图像，然后将这两次图像进行剪影，则得到带有灌注信息的图像。从动脉内水分子被标记到被标记的水分子到达目标成像层面的时间即为标记后延迟(post-labeling delay，PLD)时间。脑血量计算公式如下：

       其中f即CBF值，乘以6000 000才能转换为CBF值的生理学单位ml•100 g^-1•min^-1；Sctrl、S1b1、Sref分别代表对照图像、标记图像及参考图像的信号强度；T1b代表血液的T1值；T1g代表灰质的T1值；α代表标记效率；λ代表脑皮质-血流分配系数；tsat代表质子饱和时间(2000 ms)；ω为标记后延时时间PLD^[5]。

       其中标记效率、脑皮质-血流分配系数、血液的T1值、灰质的T1值等参数是假设的固定值。并按照上述公式计算一个CBF值^[5]。ASL技术实现了脑血流量的定量测量。

       根据标记方法的不同可将ASL技术分为三种基本类型即连续式ASL (continuous labeling ASL，CASL)、脉冲式ASL (pulsed labeling ASL，PASL)和流速选择ASL (velocity-selected ASL)。流速选择ASL技术目前尚不成熟，未被广泛应用于临床诊疗^[6]。

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2　中枢神经系统ASL技术一致性研究现状

       在对ASL技术所得数据进行分析，并将分析所得结果应用于临床诊疗之前，需要了解数据的变化在多大程度上是由误差导致的，以及多大程度上是由于病变本身变化引起的，即了解数据的可重复性和可靠性，只有可靠性和可重复性均佳的数据才能用于临床诊疗，才能用于随访和病情监测。多中心研究已成为未来的科研趋势，在对ASL技术所得数据进行多中心数据融合之前，对多中心数据间的可靠性和可重复性进行评估是必要的。这包括不同厂家设备、同厂家不同型号设备以及同厂家同型号不同设备所得数据的一致性评估等。

       可靠性和可重复性可以分别使用组内相关系数(intraclass correlation coefficient，ICC)和个体内变异率(within-subject coefficient of variation，wsCV)来表示^[5]。ICC取值范围为0~1，该值越靠近1表明数据的可靠性越好，反之亦然；wsCV取值范围也是0~1，该值越小表明数据越稳定，反之亦然^[5]。计算公式分别为：

       式中MSB代表受试者间平均方差；MSW代表受试者内平均方差；k代表每个受试者重复扫描次数^[4]

       式中CBF代表脑血流量，SD代表标准差，ΔCBF代表两次测量结果间的数据差异^[7]。

2.1　健康志愿者相关数据的一致性研究

       ASL序列从1992年由Detre等^[8]最早提出CASL技术，并在1994年将其成功应用于人脑血流灌注研究^[8,9]，已发展到如今的PASL、准连续ASL(pseudo-continuous ASL，pCASL)等类型ASL序列相继提出。目前已有几家团队对各种类型ASL序列的一致性做出评估，并对不同类型序列间的一致性进行了比较。Gevers等^[10]2009年募集10例健康成年志愿者，在Philips 3.0 T (Philips Medical Systems，Best，the Netherlands)设备上对CASL数据的短期及长期一致性进行了验证，并得出结论：CASL序列的短期及长期可重复性均较好(不同脑区的短期可重复性ICC为0.79~0.85，长期可重复性ICC为0.61~0.78)。Tatewaki等^[11]于2014年在Philips 3.0 T (Achieva，Philips Healthcare，Best，The Netherlands)设备上对pASL的亚类型序列QUASAR (Quantitative signal targeting with alternating radiofrequency labeling of arterial regions，QUASAR)所得数据的一致性进行验证，认为QUASAR数据在灰质可重复性较高，在白质相对较差(灰质数据的ICC为0.70，白质部分ICC为0.30)。

       在实施多中心数据大融合之前，需要解决的另一个问题是不同设备间数据的一致性问题，这包括同厂家设备及不同厂家设备间数据的一致性。Gevers等^[12]2011年在三个都配有Philip 3.0 T (Philips Healthcare，Best，the Netherlands)磁共振仪的研究中心，募集6名健康志愿者在每个研究中心都进行两次扫描，时间间隔为1~3周，扫描菜单包括CASL，PASL和pCASL三种序列，并分别对三种序列所得数据的可重复性及变异性进行比较，得出结论认为：pCASL及多重TI值的PASL所得数据的可重复性好，变异率小；在pCASL全脑扫描数据变异应<20%。Mutsaerts等^[13]2015年募集14名健康志愿者分别在配有GE 3.0 T (2006，60 cm bore opening，General Electric Healthcare，Milwaukee，WI，US)、Philip 3.0 T (2007，60 cm bore opening，Philips Healthcare，Best，The Netherlands)和Siemens 3.0 T (2011，70 cm bore opening，Siemens Healthcare，Erlangen，Germany)设备的三家研究中心各扫描两次，对采用二维(2 dimensional，2D)和三维(3 dimensional，3D)读出方式的pCASL所得数据的一致性进行验证，得出结论：参数设置的微小差别对数据的影响大于硬件、读出方式及软件差别对所得数据的影响，提示在进行多中心数据融合之前，不同厂家设备参数设置还需进一步规范、统一。Wu等^[5]2014年募集8例志愿者在两台GE 3.0 T (HDx，Signa MR 750 System，GE Healthcare，Milwaukee，WI)设备上对采取3D读出方式的pCASL序列的一致性进行验证，并在试验中使用PLD=1.5 s和PLD=2.5 s两个标记后延迟时间，试验结果表明多重PLD可以更好的评价CBF (cerebral blood flow)。

2.2　生理、病理相关数据的一致性研究

       性别、年龄不同，其脑血流量也不同。Parkes等^[14]2004年募集34名健康志愿者在GE 1.5 T (General Electric Signa 1.5 T)设备上，使用CASL对年龄和性别相关的CBF变化进行探测，结果表明：随着年龄的增长，灰质与白质的血流比值会明显下降(每年下降约0.79%，P<0.05)，这种结果的出现主要是由于灰质血流量下降导致的(每年下降0.45%，P=0.02，局部分析表明年龄相关的灰质血流量降低主要发生在额叶皮层；女性全脑血容量相对男性要高13%。ASL可对CBF进行定量测量，可准确探测生理及病理相关的CBF变化。Emily等^[15]采用3D读出方式的pCASL对正常志愿者、阿尔兹海默症患者以及轻度认知功能障碍老年患者实施扫描，并对所得数据一致性进行比较，认为三维-pCASL (three-dimensional pseudo-continuous ASL，3D-pCASL)可用于阿尔兹海默症(Alzheimer's disease，AD)早期及轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)的诊断。娄昕、吴冰、黄点点等采用多重PLD设置3D-ASL对后循环脑区、听觉及视觉中枢区域CBF值测量一致性进行及评价，认为三维-ASL(3 dimensional ASL，3D-ASL)可以对后循环脑区、听觉及视觉中枢进行CBF测量，测量结果可用于相关疾病诊断及多中心数据研究^[16,17,18]。Gevers等^[19]血管编码pCASL对健康志愿者及动脉狭窄病人进行研究表明：血管编码pCASL所得数据可重复性良好，可准确探测动脉狭窄所致CBF变化，测量结果可用于动脉狭窄病人的诊断及随访。

2.3　药理相关的一致性研究

       药理学磁共振成像已经越来越多地用于探测药物相关的血流动力学改变^[20]。CBF拥有作为一项探测指标应用于药物研究的各个阶段，并监测和预测疗效的潜能^[21,22]。Mutsaerts等^[23]2015年募集22名健康志愿者，分别采用3D和2D读出方式的pCASL对咖啡因相关的血流动力学变化进行探测，并对探测结果进行可靠性评估。认为读出方式的不同会影响药理相关ASL数据的多中心数据融合，在进行多中心数据融合之前，ASL的应用还需进一步标准化。Tancredi等^[24]2015年募集8名健康志愿者，每人在Siemens 3.0 T (Siemens TIM TRIO，Siemens Medical Solutions，Erlangen，Germany)磁共振仪进行两次扫描，时间间隔为24 h，并通过交替的逐渐将扫描环境中的CO2和O2百分比分别提高到5%和60%，使用双回波pCASL进行扫描，并对所得数据进行敏感性和稳定性评价。试验结果表明双回波pCASL可以敏感探测到碳酸过多和氧过多相关的CBF变化，数据稳定性良好(两次测量结果数据间变异率为3.5%)。此外还有研究表明PASL可以准确探测利尿剂相关的CBF变化^[25]。

2.4　任务态脑功能相关的一致性研究

       ASL已经越来越多地被用于探测任务相关的脑血流变化。ASL已经应用于许多神经相关的认知区域的研究，这包括注意力相关功能区^[26]、记忆相关功能区^[27]、语言功能区^[28]、视觉功能区^[29]以及感觉运动功能区^[30]等。Steketee等^[31]2015年募集22名健康志愿者在两个研究中心(分别配备有GE 3.0 T和Philips 3.0 T磁共振仪)各进行两次扫描(总共4次扫描)，来评价pCASL对任务态相关的CBF变化的敏感度以及静息态下运动皮层区域pCASL数据的稳定性。结果表明pCASL有足够的敏感性来探测任务相关的CBF变化，静息态CBF值可以为判断任务相关的CBF变化提供稳定的基线参考，但是局部绝对CBF变化差异较大，尤其是当数据来源于不同厂家设备时，对其差异的解释应该慎重。

       就目前关于ASL一致性研究来看，3D-pCASL的数据稳定性最好，是推荐临床使用的ASL序列类型^{[6,10,16,17,18]}。同厂家3.0 T设备间测试间隔在一个月之内的3D-pCASL数据的应wsCV<10%^[6,16,17,18]，不同厂家间的数据变异率会稍大，但应小于15%^[13]。如数据变异超出此范围，则应考虑正常生理变化之外的其他因素。

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3　展望与不足

       数据间的比较是重要的科研手段和科研方法，这包括数据的横向比较和纵向比较，为了使得到的结果更加可靠和具有说服力，在进行比较之前，首先要对数据间的可靠性和可重复性进行验证。可靠性和可重复性研究是评价数据可靠性的重要科研手段，适用于任何涉及定量数据的科学研究，ASL只是应用范围中很小的一部分，其研究进程随科技和理论的进步而不断深入。随着科研对数据准确性要求的不断提升，以及人们对一致性研究重要性认识的逐渐加深，可靠性和可重复性研究有望常规化，将日常数据质量控制提升到一个全新的高度。

       ASL数据的可靠性和可重复性研究伴随ASL技术发展和应用的每一个阶段，为ASL技术性能提升、高级别ASL序列的研发以及ASL技术应用范围的拓展做出了巨大贡献。目前国内外ASL可靠性和可重复性研究主要涉及健康志愿者同场强同一设备和不同设备间的数据可靠性、可重复性研究和少数几种疾病状态下的可靠性、可重复性研究，关于不同场强设备间及更多疾病状态下数据的可靠性和可重复性研究尚不充分，随着统计学、医学的不断进步和设备性能的不断提升，这些问题在不久的将来都会被解决，从而进一步拓展ASL技术的应用范围。