高级别胶质瘤(gliomas)是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，呈高度侵袭性生长，预后较差。临床治疗以最大范围的切除病灶并辅以术后放化疗为主。近年来随着术后放疗以及新型化疗药物的应用，高级别胶质瘤患者的预后略有改善，但中位生存期仍只有14个月^[1,2]。对术后接受单纯放疗或同步放化疗的胶质瘤患者进行MRI追踪随访，常可发现在术区出现新的强化灶或原有强化灶范围增大，这种影像学改变既可以是胶质瘤术后复发，也可能是放化疗导致的放射性脑损伤所致(radiation-induced brain injury)。然而二者的治疗策略却截然不同，肿瘤复发需要再次手术或其他进一步治疗，而放射性脑损伤则无需进一步干预处理，常常能自行消退或长期保持稳定。病理组织活检是鉴别脑胶质瘤术后复发和放射性脑损伤的金标准，但组织活检有创性限制了其临床应用。因此，早期应用无创的影像学方法鉴别胶质瘤术后复发与放射性脑损伤，对选择合适的治疗方案和提高患者预后具有重要的临床意义。

1　放射性脑损伤概况

       放射性脑损伤主要包括早期的假性进展(pseudoprogression)和晚期的放射性坏死(radiation necrosis)^[3,4,5,6]。假性进展被认为是由放化疗引起一种亚急性的疗效反应，主要包括无菌性炎症反应、脑组织的术后改变、局部脑缺血以及放疗的亚急性损伤^[7]。一般好发于同步放化疗结束后6个月内，其中约一半的病人发生在放化疗结束后3个月^[8]。假性进展的发生率约为20%~30%，但不同的文献报道并不一致^[7,9,10]，Sanghera等^[11]进行了一次大样本的研究，搜集了104例胶质母细胞瘤患者，MRI增强扫描提示26%患者在放疗后病灶进展，但其中约32%患者后被证实为假性进展。临床已证实在放疗结合TMZ同步化疗的高级别胶质瘤患者中，假性进展的发生率明显高于接受单纯放疗的患者^[12]。肿瘤组织中O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化程度高的患者假性进展的发生率也更高^[13]。放射性坏死主要发生在同步放化疗后6~18个月或数年不等，是由放射治疗等造成的慢性疗效反应^[4]。其潜伏期长短及发生率与接受的放射剂量、次数及联合化疗等有关。虽然放射性坏死与假性进展的发生时间及病理生理机制不尽相同^[9]，但是在病理上均表现为炎性细胞渗出和组织细胞坏死，无肿瘤细胞生长^[14]。

       目前关于胶质瘤患者放化疗后出现放射性脑损伤的生物学机制尚未完全阐明，观点较一致的假说是多种治疗因素(主要为放、化疗)可以引起血管内皮细胞损伤、坏死，造成血管内皮细胞紧密连接开放，血脑屏障功能破坏、通透性增强，在MRI增强扫描上出现类似肿瘤复发的影像学表现^[15,16]。

2　常规MRI影像学检查对鉴别胶质瘤术后复发及放射性脑损伤的局限性

       目前，MRI平扫及增强扫描是评估高级别胶质瘤疗效及复发情况最重要的影像学指标，根据使用最为广泛的Macdonald标准，当增强扫描提示强化灶增大超过25%即可考虑为肿瘤复发。但是，随着对MR成像技术研究的深入和大量临床病例的观察，MR增强扫描强化灶大小已经不能成为准确判断肿瘤复发与否以及评估疗效的依据。

       头颅增强MRI显示的病灶大小，只反映了血脑屏障破坏后通透性增强的范围，而不能代表肿瘤体积的大小。对于胶质瘤术后接受了同步放化疗的患者，除了肿瘤细胞本身对血脑屏障的破坏之外，非肿瘤性因素也可以导致局部血脑屏障破坏通透性增加，在增强扫描上表现为强化灶增大或新强化灶，类似于肿瘤进展，但并非肿瘤进展，而是对治疗的反应^[17]。

       由于已经意识到MRI增强扫描在评估胶质瘤放化疗效果以及肿瘤进展的局限性，国际上已提出较完善的评估胶质瘤疗效的RANO标准，其明确指出在完成同步放化疗后的前12周，当增强扫描显示病灶较上一次增大或出现新增强化灶时，只有当强化灶出现在放疗照射野外或组织活检中找到肿瘤细胞，才能考虑复发，因此，常规MRI及增强扫描在新的诊断标准中仍不能达到准确诊断。近年来，多种磁共振功能成像方法在高级别胶质瘤术后复发的诊断和鉴别诊断中发挥了越来越重要的作用，为早期诊断胶质瘤术后复发提供了有力的依据。

3　功能磁共振影像评估高级别胶质瘤术后复发和放射性脑损伤的临床应用

3.1　磁共振扩散加权成像(DWI)

       磁共振扩散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)技术可以通过测量表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值无创定量地评估人体组织中水分子微观运动。在人体组织中，水分子的扩散运动主要包括细胞外、细胞内、跨细胞膜运动及微循环灌注，因此，组织内任何结构和生理状态的变化均会改变组织的扩散系数ADC值。肿瘤组织由于肿瘤细胞的异常增殖，细胞密度高，细胞外间隙减小，组织结构对水分子扩散的限制作用明显，水分子的扩散受限，ADC值较正常组织降低。相反地，坏死组织，大量细胞崩解、坏死，结构较松散，ADC值相对增大。目前应用DWI鉴别胶质瘤术后复发和治疗后改变的临床研究较多，但结果不一。Prager等^[18]研究发现病变平均ADC值大于1.313×10^-3 mm²/s时，诊断假性进展的敏感性和特异性达到98.3%和100.0%。然而，也有学者认为平均ADC值在鉴别诊断中不具有诊断价值^[19]。研究结果不同可能与手工放置感兴趣区等因素有关，因为部分增强病灶区可能既有复发的肿瘤成分，又有属于疗效反应的组织成分，单点或多点的手工放置感兴趣区很容易造成片面的诊断。为了减少取样误差，目前通常是分析整个病变ADC值来代替手工放置感兴趣区，通过ADC直方图可以得到峰度、偏度、平均数以及百分位数等参数。Chu等^[20]通过在同步放化疗结束后2个月内，对疑似为胶质瘤术后复发或假性进展的患者进行高/低b (3000 s/mm²、1000 s/mm²) DWI检查，获取整个强化病变的ADC值分布，并计算累积频率ADC直方图上第5百分位数值，研究发现，无论是高或低b值DWI，胶质瘤术后复发组ADC第5百分位数均显著低于假性进展组，差异有统计学意义，并且当b=3000 s/mm²，诊断的准确率更高。Song等^[21]研究也证实累积频率ADC直方图上第5百分位数在鉴别胶质瘤术后复发与假性进展中显示出了较好的诊断效能，其敏感度和特异度均可达到90%。也有研究显示ADC直方图上的峰度、偏度在鉴别肿瘤复发与假性进展中不具有统计学意义^[22]。Zhang等^[23]通过对以往的独立研究结果进行系统的综合分析，提出ADC值有助于鉴别二者，并建议DWI检查应该作为常规MRI序列的一种重要补充。虽然ADC值有助于鉴别二者，但也必须指出胶质瘤术后的胶质增生、纤维瘢痕以及组织水肿会影响ADC值的测量结果，限制了其临床应用价值^[24]。扩散张量成像(diffusion tensorimaging，DTI)是DWI的延伸，能够通过其参数各向异性分数(fractional anisotropy，FA)，定量评估组织中水分子运动的各向异性。目前，常用于白质纤维束的追踪以及评估放化疗后脑白质损伤、恢复的情况以及白质纤维束的完整性。有研究发现在假性进展中，脑白质纤维束被大大破坏，相比肿瘤复发FA值更低，因此，研究认为DTI有助于鉴别胶质母细胞瘤术后复发与假性进展^[25]。但由于受设备、序列及b值选择不同的影响，现DTI应用于早期诊断胶质瘤术后复发的研究较少。基于体素内不相干运动(intravoxelinoherentmotion，IVIM)的磁共振扩散加权成像，在无需使用对比剂下，可以对肿瘤内微循环灌注和水分子扩散信息进行量化，已逐步应用于全身多类肿瘤的研究^[26,27]。Kim等^[28]对51例经病理证实为胶质瘤术后复发(31例)及治疗后改变(20例)的患者进行IVIM-DWI扫描，得到灌注相关参数(f)、扩散参数(D)和ADC值，并计算累积频率直方图上第90百分位数和第10百分位数的参数值，分别标记为f90，D10，ADC10。结果发现胶质瘤术后复发组f90明显高于治疗后改变组，而D10、ADC10在胶质瘤术后复发组明显低于治疗后改变组。通过ROC曲线分析显示f90能较好的鉴别胶质瘤术后复发与治疗后改变，敏感性为87.1%，特异性达到95.0%。

3.2　磁共振灌注成像(PWI)

       磁共振灌注成像(perfusion imaging，PWI)技术主要用于检测病变血管内、外或跨血管的血流灌注信息，与MRI增强扫描提供的信息不同。在增强上明显强化的病灶未必是血供丰富或者说高灌注的病灶；而在增强上没有强化的病变也未必是血供不丰富或者说低灌注的病变。这种增强和灌注上的不一致在颅内肿瘤性病变中更明显。目前，不少研究认为肿瘤病变的新生血管形成程度是决定肿瘤良恶性重要的指标，而PWI是量化肿瘤血管形成程度最重要的无创评价方法。因此，PWI对于鉴别胶质瘤术后增强病灶是治疗后改变还是肿瘤复发具有重要临床意义。目前临床上常用的磁共振灌注成像主要包括动态磁敏感对比增强MRI (dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI)、动态对比增强MRI成像(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)和动脉自旋标记成像(arterial spin labeling，ASL)。

       DSC-MRI是临床上最常用的MRI灌注成像技术，基于单室血流动力学模型，利用时间-信号强度曲线，计算出脑血容量(cerebral blood volume，CBV)、脑血流量(cerebral blood flow，CBF)、平均通过时间(mean transittime，MTT)和达峰时间(time to peak，TTP)等反映血流动力学的参数，可以对目标区域内微血管结构与功能进行定量评估，不少研究显示相对脑血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)在鉴别胶质瘤术后复发和治疗后改变中具有良好的诊断效能。Prager等^[18]研究认为胶质瘤术后复发组rCBV明显高于治疗后改变组，当rCBV>1.27时诊断胶质瘤术后复发的敏感度和特异度分别为86.5%和83.3%。Blasel等^[29]研究显示rCBVmax在胶质瘤术后复发组中为3.40±1.25，而在治疗后改变组中为2.21±0.62，两组的差异有统计学意义。有研究证实rCBV直方图上第90百分位数取阈值为2.892时，诊断胶质瘤术后复发的敏感度和特异度分别为83.9%和95.0%^[28]。也有研究认为rCBV直方图参数在鉴别诊断中不具有诊断价值^[21]。为了尽量缩小由于对比剂渗出导致CBV测量值影响，也有不少研究利用治疗前后rCBV的变化趋势进行鉴别诊断。Boxerman等^[30]通过对胶质瘤同步放化疗前基线rCBV与复查rCBV图进行分析，并计算前后差值，发现治疗后改变组的rCBV纵向比较明显降低，平均差值为-0.84，而胶质瘤术后复发组rCBV纵向比较明显升高，平均差值为0.84。Mangla等^[31]研究也发现同步放化疗结束后1个月，复发组rCBV上升41%，而治疗后改变组rCBV下降12%。DSC-MRI因采集速度快，后处理简单，已被广泛应用于胶质瘤术前分级以及颅内肿瘤的鉴别诊断，但其也存在一些缺陷，其使用的rCBV、rCBF等半定量参数难以做到绝对定量，易受大血管和骨质的磁敏感伪影影响。另外，DSC-MRI是在血脑屏障完整的前提下提出的单室模型，忽视了血脑屏障的通透性。有文献证实在血脑屏障破坏的脑肿瘤中，DSC灌注成像并不能真实地反映病变的灌注水平，并指出这可能与对比剂在感兴趣区的渗透导致无法建立有效的磁敏感对比差别有关^[32]。

       DCE-MRI亦属于灌注成像范畴，其主要是利用时间-信号强度曲线计算半定量和定量参数，以反映组织灌注及微血管通透性。由于不同系统之间背景信号有差异使得半定量参数在不同MR扫描中不易比较，因此美国国家癌症研究院推荐将定量参数作为研究的重点^[33]。其定量参数主要包括转移常数(K^trans)、速率常数(Kep)、血管外细胞外容积分数(Ve)及血浆容积分数(Vp)；其中，K^trans主要反映微血管通透性，Ve反映血管外或细胞外空间容量，Vp反映血管内或血浆内空间容量。Yun等^[34]对胶质母细胞瘤放、化疗后第一次复查出现新发强化灶或强化灶增大的33例患者进行DCE-MRI检查，结果发现复发组的K^trans和Ve平均值均高于假性进展组。K^trans和Ve均反映对比剂漏出至血管外间隙的能力，研究认为两个参数不同可能是由肿瘤复发和假性进展的组织学差异所致。肿瘤复发时，不成熟肿瘤血管大量增殖，并且肿瘤细胞浸润严重破坏血脑屏障，血管通透性明显增高，大分子对比剂可以顺利通过，而假性进展可能是放化疗导致的血管内皮细胞损伤，血管通透性仅轻度增高。Thomas等^[35]研究发现复发组K^trans和Vp均高于假性进展组，K^trans值和Vp值具有较高的诊断效能，当Vp<3.7时，诊断为假性进展的敏感度和特异度分别为85%和79%，当K^trans>3.6时，诊断为复发的敏感度和特异度分别为69%和79%。国内学者钱的研究也证实了DCE-MRI有助于鉴别真性进展与假性进展^[36]。尽管随着MRI设备及后处理技术的不断发展，DCE-MRI的实用性和可行性大大提高，但该技术也面临一些挑战，现阶段各研究机构所推荐的图像扫描和后处理方法欠统一，不同后处理模型测量的结果不稳定，难以横向比较，并且各种疾病与之相适应的分析模型也有待多中心研究证实。

       ASL技术是一种无需使用对比剂的磁共振灌注成像技术，已得到了临床的广泛认可，目前主要应用于脑部疾病的临床诊断及功能研究^[37,38]。Ye等^[39]对证实为胶质瘤术后复发(16例)与放射性坏死(5例)的患者进行ASL和DSC检查并分别测定血流动力学参数rCBV，结果发现术后复发组ASL和DSC的rCBV均明显高于放射性坏死组，肿瘤复发组ASL-rCBV和DSC-rCBV分别为4.45±2.72，3.38±2.08，放射性坏死组ASL-rCBV和DSC-rCBV分别为1.22±0.61，1.09±0.55，两组之间均有明显统计学差异，并且ASL-rCBV与DSC-rCBV呈明显正相关。Choi等^[40]研究也证实ASL有利于鉴别复发与假性进展。虽然ASL将自由扩散的水作为内源性示踪剂，不易受血脑屏障破坏的影响，但ASL扫描时间长，分辨率及信噪比低，并且对运动伪影较敏感，这些缺点一定程度上限制了其临床运用^[41]。

3.3　磁共振波谱分析(MRS)

       磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)通过定量检测组织内代谢产物的含量，可以无创反映组织局部代谢情况。临床上常用的是氢质子波谱分析(¹H-MRS)，常用于检测的代谢产物包括N-乙酰天冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、胆碱(Cho)、磷酸肌酸(PCr)、脂质(Lip)、乳酸(Lac)等。其中，NAA是神经元的标志物，峰值降低反映神经元损伤或数量减少。Cho与磷脂的合成分解与髓鞘形成有关，细胞增殖旺盛Cho峰升高。Cr是能量储存利用的主要代谢物，组织坏死时Cr降低。

       Anbarloui等^[42]研究发现术后复发组平均Cho/NAA和Cho/Lipid (2.72，2.78)均明显高于放射性坏死组(1.46，0.6)，两组间有显著统计学差异，当Cho/NAA大于1.8或Cho/Lipid大于1时，对两者鉴别的敏感度为84%，特异度为75%，准确度为81%，作者认为胶质瘤术后复发时细胞增生活跃，正常的神经元细胞破坏，NAA值降低和Cho值升高，放射性坏死时，细胞崩解、坏死，NAA峰及Cho峰均下降。Elias等^[43]研究认为Cho/NAA值大于1.2时，敏感度为86%，特异度为90%。MRS进行鉴别诊断亦存在一些缺陷，MRS容易受颅骨、脑脊液及病变内出血、钙化、坏死成分信号影响，当病变位置距脑表或者脑室较近时，MRS鉴别能力较差；感兴趣区的选择也会影响MRS结果，体素框一般依病变大小而定，当病变太小时，MRS鉴别能力较差。另外，Wang等^[25]指出当放射性坏死合并炎性改变及胶质细胞增生时也可出现Cho峰升高，此时利用Cho比值鉴别也较困难。

3.4　磁共振氨基质子转移(APT)成像

       磁共振氨基质子转移(amideproton transfer，APT)成像是一种基于化学交换饱和转移(chemical exchange saturation transfer，CEST)机制的成像方法，可以通过参数APT加权(APT weighted，APTw)信号强度来反映生物组织中内源性游离蛋白和肽类的含量以及氨基质子的交换速率。APTw信号强度随内源性游离蛋白和肽类含量的增加而升高。APT-MRI在中枢神经系统应用广泛，可有效鉴别低级别与高级别胶质瘤，研究显示高级别胶质瘤APTw信号强度显著高于低级别胶质瘤^[44]。并且APT-MRI有助于评估胶质瘤的疗效以及鉴别高级别胶质瘤术后复发与假性进展。

       Ma等^[45]研究发现真性进展的平均APTw信号强度(2.75%±0.42%)明显要高于假性进展(1.56%±0.42%)，两组之间有明显统计学差异，取平均APTW信号强度为2.42%作为临界值，敏感度和特异度分别为85.0%和100%，文中指出二者APTw差异明显，可能和组织病理有关，真性进展细胞密度和细胞分裂活跃，细胞内游离蛋白和肽类的含量增高，导致APTw信号强度显著升高。Park等^[46]通过分析胶质瘤治疗前后，感兴趣区内APT磁化转移率不对称值与Cho/Cr及Cho/NAA比值，结果显示APT磁化转移率不对称值与相应病灶内Cho/Cr呈中度相关，与Cho/NAA呈轻度相关。在胶质瘤分级中APT-MRI与MRS诊断效能相似，在鉴别肿瘤进展和假性进展中准确度高于MRS。

4　展望

       胶质瘤术后复发和治疗后改变的鉴别直接关系到患者治疗方式的选择和预后。组织病理学检查是鉴别二者的"金标准" ，但其有创性限制了其临床运用，磁共振增强扫描长期动态随访观察能有效鉴别肿瘤复发以及治疗后改变，但缺乏时效性。DWI、PWI、MRS以及APT成像能从多角度、多方面反映组织的功能和代谢等信息，有助于鉴别肿瘤复发和治疗后改变，但尽管这些检查应用了最先进的技术，由于各自技术上缺陷以及术后复发、治疗后改变组织异质性极高，其鉴别的敏感性和特异性仍需要大样本多中心研究进行科学评估。有研究利用基于像素的容积加权多参数聚类(VVMC)方法处理MR成像数据，并与单参数测量ADC和rCBV等诊断效能进行比较；结果显示VVMC观察者间一致性最高，与单参数测量方法相比较，VVMC值鉴别胶质母细胞瘤放化疗后假性进展及早期进展诊断效能更高^[47]。国内有研究学者发现，单参数测量值rCBVmax)和ADCmin早期诊断胶质瘤复发的准确度仅分别为82.7%和76.9%，两者联合应用的准确度可提高至90.4%^[48]。因此，针对各种检查手段的优缺点，联合应用多种功能影像学检查或图像融合技术是提高诊断准确性的途径和趋势。