视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一种中枢神经系统的自身免疫性炎性脱髓鞘疾病，>70％的NMO患者血清中存在针对水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)的病原性自身IgG抗体^[1]，水通道蛋白主要由星形胶质细胞表达，在中枢神经系统中广泛存在^[2]。AQP4-IgG的发现导致NMO诊断标准的扩展和视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)这一概念的形成。越来越多的证据表明，除视神经和脊髓受损外，大脑也会受到NMO疾病累及^[3]。不同的样本研究^[4,5,6,7]表明30%～70％的NMOSD患者出现认知功能障碍，但其发生机制仍不清楚。多模态MRI可以从宏观及微观角度研究大脑的结构、功能、代谢等变化，为揭示NMOSD认知障碍的发生机制提供参考。

1　NMO认知域损害特点

       与NMOSD患者相比，多发性硬化（mutiple sclerosis，MS)患者认知功能受损的患病率更高，且更严重^[7]，因此，人们对MS伴发认知功能障碍已经普遍认识，而对NMO引起的认知障碍仍然认识不足，且对此的研究仍较少。最早的研究之一是由Blanc等^[8]进行的，他们发现了NMO患者注意力、信息处理速度和语言流畅性的改变。之后，Saji等^[9]的研究表明有57％的NMOSD患者在至少3项认知测试中表现明显差于健康对照组，认知缺陷主要表现在注意力、语言记忆和信息处理速度上，而在语义刺激和空间推理方面的语言流畅性没有受到损害。相反，Vanotti等^[6]发现NMO组在注意力和语言流畅性上的功能障碍比语言和视觉记忆更明显。结果的差异可能是样本间的异质性、评估方法的差别、对于认知功能障碍的判定标准差异等造成的。各文献均使用了不同的标准来定义认知障碍，大多数学者将两个或以上认知域受到损害定义为认知障碍，也有少部分学者不同；此外，各研究使用的测试方法各异，导致对于NMO患者缺乏一种疾病特异性的认知测试^[4]。Meng等^[5]对8篇文献进行Meta分析后得出结论，年龄在24~60岁的NMO患者在注意力、语言、记忆力、信息处理速度和执行功能上的表现明显差于健康对照者。这与Liu等^[10]的研究结果类似，并且他们的研究表明NMO患者在信息处理速度方面的损害最严重。由此可见，虽然在较高比例的NMO患者中存在认知障碍，但功能障碍的具体表现在不同研究和样本之间存在差异。

2　NMO认知功能障碍的多模态MRI研究

       应用于NMO的多模态MRI技术主要包括结构性磁共振成像（structure MRI，sMRI)^{[11,12,13,14]}、扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI)^{[11,12,13,15]}、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI)^[16]、功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI)^{[12,17,18,19,20,21,22]}、磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)^[23,24,25]、磁化转移成像（magnetization transfer imaging，MTI)^[26,27,28]、动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL）成像^[19]等。

2.1　结构性磁共振成像

       结构性磁共振成像可以运用基于体素的形态测量学(voxel-based morphometry，VBM）和基于皮层的形态测量学(surface-based morphometry，SBM）等方法分析全脑或局部灰白质体积及皮层厚度的改变，从宏观角度研究NMO对大脑结构的影响。关于NMO患者脑萎缩与认知功能损害的关系，研究结果不尽相同。

       在Blanc等^[29]的研究中，28例NMO患者中有15例存在认知功能障碍，其视觉记忆、语言记忆、信息处理速度、短期记忆和执行功能下降与局部白质体积减少相关。与认知保留的患者相比，认知障碍组整体和局部的白质明显萎缩，而未发现灰质萎缩。相反，另一些学者的研究表明灰质萎缩与认知能力下降相关。多个研究均发现了深部灰质，尤其是丘脑的萎缩。在Liu等^[12]的研究中，NMO患者涉及视觉、感觉运动和认知功能的皮层区域及深部灰质明显萎缩，左侧丘脑体积与认知分数相关。Wang等^[30]发现NMO患者内侧前额叶皮质和丘脑体积减少与记忆、信息处理速度和语言流畅性的下降有关。Kyun等^[31]则对比研究了NMOSD和MS患者深部灰质体积与认知的关系，他们发现MS患者出现弥漫的深部灰质萎缩，而NMOSD患者仅局限于丘脑，出现认知障碍的NMOSD患者丘脑萎缩比认知保留组更严重。

       此外，Liu等^[10]的研究发现NMO认知障碍组海马体积明显缩小。Chen等^[11]的研究同样发现了NMO患者海马的异常，他们发现海马体积的减小、海马内各向异性分数（fractional anisotropy，FA）值的减小和平均扩散率（mean diffusivity，MD）的增加与焦虑和抑郁评分相关。

       丘脑是特定皮层和皮层下区域之间的重要连接，参与运动、感觉和整合等广泛的神经功能^[32]。海马同样是涉及记忆、情绪等的重要认知结构^[11]。其邻近脑室，而脑室周围可以检测到高水平的AQP4表达^[33]，这可能是它们更容易在NMO中受累及的原因。

2.2　扩散张量成像

       扩散张量成像通过探测水分子在组织中的微观扩散，间接表征组织在体内的结构完整性^[34]。水分子的MD受到细胞大小和组织完整性的影响。正常情况下轴突膜和髓磷脂对白质中水分子的扩散有限制作用，因此轴突或髓鞘的破坏，可以导致MD的增加。FA描述了水分子各向异性扩散程度，轴突和髓鞘的损伤可以共同引起FA值的减低。轴向扩散（axial diffusion，AD）反映轴突完整性，而径向扩散（radial diffusion，RD）反映髓鞘形成。

       Kim等^[13]采用基于纤维素示踪的空间统计分析方法（tract-based spatial statistics，TBSS）对纳入的73例NMOSD患者和44名健康对照者分析发现，与认知保留组相比，NMOSD认知障碍组白质的FA值减小、MD增加，且其白质、丘脑和尾状核萎缩。多元回归分析显示，白质的平均FA值及伏隔核体积与整体认知相关。由此推测白质的弥漫性微结构损伤和深部灰质伏隔核萎缩是NMOSD患者认知障碍的最强预测因子。Liu等^[12]使用基于体素的全脑分析方法，发现NMO患者扩散变化广泛分布于涉及视觉、感觉运动和认知功能的大脑区域，认知相关脑区（如海马／海马旁回）的扩散异常（FA、MD）与病程和认知分数相关。他们推测抗AQP4-IgG抗体导致的水稳态的破坏可能是扩散变化的关键病理生理基础。Cho等^[15]利用DTI和图论重建脑白质网络，分析显示全脑的网络连接性下降，并且有两个子网络中断。两个被破坏的子网络与注意力／工作记忆、处理速度和执行功能下降有关，这表明白质网络的连接障碍导致了NMOSD的认知功能障碍。

2.3　功能磁共振成像

       功能磁共振成像通过检测血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD)信号间接反映神经元及神经网络的活动^[35]，可分为任务态和静息态两种模式。

2.3.1　静息态功能磁共振成像

       脑内神经网络主要包括默认模式网络、突显网络、中央执行网络、工作记忆网络、视觉处理网络、感觉运动网络等。Savoldi等^[18]采用静息态fMRI对NMOSD患者的主要认知网络的功能连接性分析后发现，与健康对照组相比，NMOSD患者在默认模式网络和右侧工作记忆网络的楔前叶、突显网络和双侧工作记忆网络的额顶叶区域显示出更强的功能连接，并且与更好的认知表现存在相关性。由于纳入患者中认知保留者占比较大，这可能是他们的大脑对疾病做出的适应性反应。而患者的左侧工作记忆网络检测到额叶功能连接降低，与认知表现下降相关。额叶是重要的认知功能相关区域，韩永良等^[36,37]的两次研究同样发现了NMO患者的额叶功能连接下降。此外，Han等^[17]的另一项研究发现与健康对照组相比，NMOSD患者的默认模式网络、背侧注意网络和丘脑网络的功能连接增加，而视觉网络和小脑网络的功能连接减少。分析显示右侧海马旁回功能连接降低与蒙特利尔认知评估量表评分相关。脑功能网络是一个复杂的连接网络，具有损伤和补偿过程^[17]。功能重组是大脑可塑性的结果^[18]，功能连接的增加代表了神经可塑性的早期代偿机制^[17]。

       低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)分析法通过计算BOLD信号相对于基线的振动幅度，可以反映大脑中每个体素的自发活动水平。Liu等^[12]研究发现NMO患者的感觉运动区（如双侧中央旁小叶、右侧辅助运动区和中央前回）、视觉皮层（如右侧枕下回和枕中回）的ALFF明显下降，视觉区域（如枕上回、楔叶、右侧梭状回）、认知相关区域（如双侧中扣带回和左侧前扣带回）、小脑功能连接度下降，这些改变与NMO的临床症状相对应。

       局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析法使用肯德尔和谐系数（kendall coefficient concordance，KCC）来度量某一体素与邻近体素的时间序列的一致性，从而提示局部脑区神经元自发活动的异常^[38]。Guo等^[19]首次将ReHo和脑血流量（cerebral blood flow，CBF）结合起来，探讨NMO中神经血管耦合变化。其通过静息态fMRI对56例NMO患者和63名健康对照进行ReHo分析，通过ASL计算CBF，以体素间的CBF-ReHo相关性评估整体神经血管耦合，以CBF/ReHo比值评估局部神经血管耦合。结果显示，与健康对照组相比，NMO患者的全脑CBF-ReHo耦合降低，顶叶和枕叶区域的CBF/ReHo比值降低，而岛叶、感觉运动区、颞叶和前额叶区域的CBF/ReHo比值增加。NMO患者的CBF/ReHo比率异常降低和升高表明，NMO患者表现出异常的神经血管耦合，这与疾病的严重程度和认知障碍相关。神经血管耦合的结构基础是神经血管单元，主要由神经元、星形胶质细胞和血管组成，其中单一或联合损伤会影响其功能，导致神经血管耦合异常，继而影响特定认知领域的认知表现。

2.3.2　任务态功能磁共振成像

       任务态fMRI可以测量特定任务时脱氧血红蛋白信号的改变。Wang等^[20]研究发现，在改良版的听觉连续加法任务(mPASAT）下，对照组和NMO患者的脑内激活区域不同。他们发现在需要处理复杂语言信息的任务中，NMO患者的皮层激活程度增加，不同的大脑激活模式被认为是NMO患者脑组织对隐性结构损伤的一种可塑性反应。

2.4　磁化转移成像

       磁化转移成像测量自由质子和大分子结合质子之间的质子交换，是一种相对准确的测量髓磷脂含量的方法^[39]。在两项使用1.5 T磁共振成像的研究^[26,27]中，磁化转移比（magnetic transfer rate，MTR）在NMOSD和健康对照组之间没有差异。而Chou等^[28]的研究运用了7.0 T磁共振，评估的参数包括T1弛豫时间和MTR。NMOSD患者在听觉连续加法测验PASAT-3中的表现差于MS患者。与健康对照组相比，NMOSD患者的白质T1弛豫时间和MTR的直方图峰值高度均降低，这表明NMOSD患者的白质中髓鞘含量减少。

2.5　磁共振波谱成像

       磁共振波谱成像可在活体内无创性地检测和定量脑代谢产物。早前一些学者使用不同场强的MRS对NMO患者进行的研究均未发现代谢物的变化^[23,24]。而Duan等^[25]的研究发现，与健康对照相比，NMO患者的胆碱（choline，Cho）峰轻度升高而N-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA）峰无明显变化。含Cho的化合物被认为是细胞膜的转化产物。NMO中Cho升高的可能原因是复杂的，包括炎症、胶质增生、脱髓鞘和髓鞘再生等。现有研究仍然不足，还需要进行更多的研究来探索NMO患者脑内代谢物的变化及与认知功能障碍的关系。

3　总结

       多模态磁共振成像可以运用VBM、DTI、fMRI、MRS等从多角度反映NMO患者脑内结构、功能、代谢等方面的改变，有助于对NMO中认知功能障碍的病理生理机制进行进一步探索。早期发现对于改善NMO中认知障碍和其他神经精神症状的发展是必要的，现有研究大多为横断面性质，仍需进行一定的纵向研究来发现并验证评估和监测NMO认知障碍的影像标志物。