癫痫是由多种病因引起的大脑神经元高度同步化异常放电所致的神经系统综合征，呈慢性反复发作^[1]。据统计，每年大约每10万人中就有50人患癫痫^[2]。目前，抗癫痫药物能够治疗60%～70％的患者^[3,4]，但仍有约30％的患者不能被抗癫痫药物所控制。药物难治性癫痫中60%～70％为颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy，TLE)，其中最主要的病理改变是海马硬化（hippocampal sclerosis，HS)^[5,6]。癫痫的反复发作会让患者产生严重的身体损害和巨大的心理压力，并给其家属及社会带来沉重的经济负担，因此，及时而准确地诊断和治疗癫痫变得极为重要。近年来，神经外科手术为难治性TLE患者提供了有效的治疗方法，颞叶癫痫中的60%～90％可通过手术治疗^[7,8]，但是手术后的癫痫控制率在58%～80%^[9]。

       前颞叶切除术和选择性的海马、杏仁核切除术是TLE患者主要手术方式。手术需要精准定位及切除足够的致痫灶来控制癫痫复发，然而需要切除的海马及杏仁核是记忆、语言的重要脑区，切除过多会造成认知等功能缺陷，因此手术应该在切除足够的致痫灶和保留尽可能多的功能之间进行权衡^[10]。术前致痫灶的精准定位、癫痫传播网络的描绘、优势半球的定侧、认知功能的损伤及预后的预测评估等对手术治疗的重要性不言而喻，但目前电生理及常规影像学的诊疗在这些方面仍存在很多局限，fMRI、同步脑电-功能磁共振成像(electroencephalogram fMRI，EEG-fMRI）等技术的快速发展，为颞叶癫痫的术前定位、预后预测及认知功能评估提供了无创且能观察全脑活动及网络的方式。本文将对fMRI在颞叶癫痫手术治疗中的应用进展进行综述。

1　术前定位评估方法的进展

       近年来，学者将癫痫区域概念化以更好地进行术前定位，如癫痫发作起始区（irritative zone）是指癫痫发作开始的大脑区域，可通过立体定向脑电、皮层脑电或单光子发射计算机断层成像识别；刺激区（seizure onset zone，SOZ）是指发作间期所有产生癫痫样放电的组织，可通过EEG、脑磁图或EEG-fMRI检测到^[11]。大多数TLE手术失败是因为没有准确定位和切除适当的病灶范围^[12]，因此定位和描绘病灶的最佳切除范围是评估外科手术的关键。另外，部分癫痫可能是由发作区以外的结构或功能连接异常引发的，这可以解释一些患者术后预后较差^[13]，因此提出癫痫是一种脑网络疾病，它会引起广泛的功能和结构改变，这些改变不能用颞叶或边缘结构的异常来解释^[14,15]。一些手术失败是因为目前对癫痫脑网络不完全了解^[16]。手术是为了移除致痫灶和中断异常连接，以实现永久性癫痫控制，阻止对大脑功能的干扰^[12]。

1.1　致痫灶定位

       致痫灶的定位首选T1加权、T2加权及液体衰减反转恢复序列等结构MRI，能够发现大部分病灶，但仍有15%～30%的难治性局灶性癫痫在结构MRI上没有明显病变^[17]。研究发现fMRI能够无创地进行全脑的癫痫活动定位，除了检出部分常规MRI显示的硬化结构，也有研究表明其可发现部分常规MRI阴性的病灶。如Zhang等^[18]基于伴HS的内侧颞叶癫痫（mesial temporal lobe epilepsy，mTLE）患者静息态fMRI(resting-state fMRI，rs-fMRI）的低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）和功能连接密度（functional connectivity density，FCD）研究发现，mTLE患者放电相关的振幅-连接耦合减弱，幅度-连接解耦的特殊模式为HS的诊断提供了一种新指标；结合ALFF与FCD计算其差值的指数可增加检出敏感性，更好地区分HS癫痫患者。Reyes等^[19]也证实了ALFF作为TLE局部脑完整性的衡量标准，可为鉴别TLE是否伴内侧颞叶硬化提供补充信息。

       另外，越来越多的证据表明EEG-fMRI是一种非侵入性且更为精确的定位工具，因为它能够将神经电活动与血氧水平结合定位癫痫的SOZ和传播网络，指导TLE的个体化手术。发作间期痫样放电（interictal epileptic discharge，IEDs)相关的血流增强的脑区可以指导深度电极放置的规划，切除fMRI激活的最强脑区则术后结局良好^[20]。研究证实EEG-fMRI在术前定位应用中的50%～80％同术后获得的致痫灶相一致^[21]。Flanagan等^[22]研究表明对于大脑没有明显结构改变的患者，EEG-fMRI也可以发现局灶性血氧依赖水平信号的改变。

       fMRI的ALFF和FCD等参数为mTLE硬化的检出提供补充信息，EEG-fMRI可以显示SOZ辅助术前定位，且能为部分常规MRI阴性患者提供补充定位信息，虽然当前的技术能够描绘不同的癫痫区域，但仍没有统一的金标准来精确定义皮质切除的最小范围。

1.2　癫痫网络研究

       目前比较明确的颞叶癫痫网络包括同侧（癫痫灶）和对侧海马、丘脑和岛叶，双侧扣带回和楔前叶^[23]。癫痫的网络连接研究表明，广泛的网络改变延伸到致痫区之外，与致痫区域相关的连接增加，远离致痫灶的大脑网络普遍减弱^[24]。Morgan等^[25]基于种子点的静态和动态功能连接（functional connectivity，FC)量化了TLE的网络改变及其在疾病持续时间内的演变。TLE发作开始，同侧颞叶网络中的跨半球网络最先受损FC增加。随着癫痫发作的进展，同侧颞叶网络的FC逐渐减弱，而同侧颞叶网络与扣带回中线区网络的FC也在下降。表明FC对癫痫进程中网络的改变敏感，其与TLE症状与治疗效果相联系，利于术前筛选结局良好的患者。Vaughan等^[26]基于rs-fMRI图论分析得到MRI阴性的TLE同侧颞上回和颞中回的连接降低，颞叶内侧结构未发现功能异常；相反，HS-TLE患者海马和丘脑前部的连接增加，腹内侧前额叶皮质的连接降低。表明MRI阴性的TLE不是海马硬化症的一种轻微改变，而是一种涉及不同大脑网络的独立疾病。Neal等^[27]利用EEG-fMRI时间和空间分辨率的互补创建了基于连接系数的算法，绘制代表癫痫的皮质-皮质连接，显示网络不对称和远距离皮层协同激活，更好地勾勒出个体癫痫网络，有助于确定那些术前评估不一致患者的手术可行性。许多病例没有IEDs使得EEG-fMRI定位失败，因此Hunyadi等^[28]基于独立成分分析和级联分类器的方法，专门检测与IEDs相关的单个脑图，对癫痫网络进行可视化，识别EEG阴性虽敏感性仅22%，但保持了较高的特异性92%，并且扩展到仅基于fMRI的成像方式来定位EEG阴性的病例。

       总之，fMRI及EEG-fMRI能够明确颞叶癫痫网络，解释它的传播机制。此外，勾勒出丘脑、双侧颞叶及硬化海马等相关的网络节点有助于开发专门中断癫痫网络的新型外科疗法，实现个体化治疗。

2　预测手术预后的评估方法进展

       多年来TLE的手术预后因素一直存在争论，多被提及的有始发年龄、病程长短、有无全身性强直阵挛发作、手术方式及偏侧性等^[29]。术后的癫痫发作结局和脑功能恢复复杂多样，预测术后癫痫的结局是一个重大的临床挑战^[9,23]。目前癫痫控制率可以依靠观察术后一段时期内的癫痫发作次数来评估^[30]。随着fMRI技术及分析方法的改善，其已被广泛运用于TLE预后机制的研究，因为fMRI能够探究TLE患者的功能解剖异常，利用这些指标可以定量预测手术结局，进一步优化手术方案。

       研究者们评估了手术前后rs-fMRI功能连接与癫痫发作结局的关系，表征这些异常的网络和连接模式，可以更好地理解疾病在患者之间的异质性以及筛选手术候选者。术前颞叶癫痫网络累及丘脑或对侧颞叶及术后连接异常，手术预后较差。Morgan等^[23]建立了无癫痫发作的连接模型，从个体水平的连接进行比较以预测手术结果。该模型涉及对侧脑区的FC，但此模型是先验的，仅局限于预先定义的感兴趣区。在另一项研究中，DeSalvo等^[31]用最小生成树算法分析TLE术前脑网络，发现其术前全脑网络整合下降及对侧颞岛叶皮层受累能够预测术后是否发作，对侧颞叶比例预测癫痫发作自由度模型的AUC达0.9. He等^[32]应用图论分析单侧TLE患者术前FC，术后癫痫发作患者的同侧和对侧丘脑的节点属性均显著增加；模拟丘脑节点的摘除，癫痫发作的患者中，网络整合下降更显著；丘脑中心度测量的预测准确率为76%，而标准临床变量准确率仅58%；认为术前可能已经建立了与癫痫复发相关的丘脑网络，丘脑隆起可以作为手术结果的潜在生物标志物，且优于临床特征。有些学者认为术后连接能够区分预后良好与否，Boerwinkle等^[33]以rs-fMRI得到的刺激区作为难治性癫痫患儿的术前定位，发现术后rs-fMRI连接正常化与癫痫发作减轻显著相关，其预测癫痫发作的准确率为94%，敏感性为96％，特异性为93%。但也有部分学者认为患者的功能连接在手术前已经受损，其手术前后没有明显变化，癫痫对大脑连接的长期影响是稳定的^[34]。

       fMRI可以探寻常规MRI无法发现的功能网络改变，虽然不同研究结果尚存在争议，但仍提供了对侧颞叶受累及丘脑"枢纽性"增加等风险预测因子以期用于临床来预测预后状态及模拟手术切除以进一步指导手术方案的制定。

3　认知及功能评估方法与fMRI相关性的研究进展

       Hoppe等^[35]认为mTLE患者的语言和记忆易受损，近一半的患者表现出明显的情景记忆(56%）和语言（43%，包括命名、言语理解、语言流畅性）缺陷。术后80％的患者可能没有癫痫发作，但高达40％的患者有记忆和语言恶化的风险^[36]，这要求术者应严谨权衡手术收益和风险。预测感觉及认知等能力的下降对告知患者手术的风险很重要，因此术前对患者的语言优势半球的确认和病灶与重要功能区关系的评估也同等重要。

3.1　认知网络改变及功能区定位

       大量学者对癫痫的认知网络改变进行了研究，如Tong等^[37]用听觉描述判断任务态fMRI (task-state fMRI，ts-fMRI）的方法对TLE IEDs的FC进行研究，发现TLE患者脑功能连接网络的破坏与癫痫活动直接相关，左侧IEDs对海马功能连接网络的影响更大，而右侧IEDs对杏仁核功能连接网络的影响更大，左侧IEDs发放后，同侧海马与默认模式网络之间的FC下降，这可能与TLE患者的认知损害相关。Roger等^[38]采用rs-fMRI种子点和图论两种方法研究得到mTLE语言记忆网络重组的认知效率是通过FC与语言和记忆分数之间的相关性来衡量的。语言功能磁共振可用于绘制癫痫患者的语言网络，激活语言前区(Broa区）和后区（Wernicke区）的ts-fMRI用来确定典型和非典型的语言侧化模式^[39]。临床研究显示异戊巴比妥实验（Wada实验）和fMRI对语言优势半球判断的一致率能够达到96%^[40]，因此可以用无创的fMRI替代有创的Wada实验来评估大脑的语言优势半球。语言表达、动词生成和词义判断ts-fMRI为临床上语言中枢的定位提供补充信息^[2]。

3.2　记忆与语言功能的预后预测

       为了更好地预测术后认知的不良结局，筛选手术候选者，学者们进行了大量任务态fMRI研究，Bonelli等^[41]发现术前记忆能力、癫痫发作年龄、语言侧化、fMRI对语言和视觉记忆的激活不对称可以预测左前颞叶切除术后的语言记忆下降，但对右前颞叶切除术后的视觉记忆下降的预测不准确。术前记忆激活模式是前颞叶切除术后语言和视觉记忆丧失的最强预测因子，而同侧后海马的功能保留似乎有助于前颞叶切除术后记忆编码的维持。You等^[29]利用fMRI自动生成解剖切除模板，得到切除单词定义任务中的fMRI激活是术后命名能力改变的一个重要因素，前10％的fMRI语言激活的切除程度预示着颞叶切除术后命名能力的下降。Cabrera等^[42]对mTLE研究发现，图片识别范式的记忆MRI激活的视觉偏侧化可以预测2/3的mTLE患者的言语和视觉记忆下降，并且预测的稳定性不受病灶的类型、病灶所在侧及术前记忆类型的影响。Zhang等^[43]基于rs-fMRI的独立成分分析发现mTLE患者听觉和感觉运动网络区域FC降低，初级视觉皮层的FC增加，双侧视觉皮层MT＋的FC降低。表明mTLE的初级视觉功能没有受损，可能存在高级视觉功能缺陷。

       通过对TLE患者异常的认知网络进行研究，进一步了解大脑认知环路，有助于制定周密的手术计划，保护重要功能区，同时对癫痫的异常环路进行神经调控有可能成为治疗癫痫伴认知障碍患者的新思路。

4　总结与展望

       国内外学者基于fMRI做出的探索对颞叶癫痫的术前定位、预后预测及认知功能评估的研究等提供了新方法新思路。fMRI作为非侵入性且同时结合结构和功能的技术，可以辅助外科医生将TLE治疗方式个体化，同时提高癫痫的控制率和术后生存质量。但是目前的研究仍存在不足之处，首先，由于成本昂贵，对MRI设备硬件稳定性要求高等原因EEG-fMRI还未大规模投入临床使用；其次，当前大多数研究的样本量较小，对研究结果需谨慎接受；再者，目前MRI参数序列多样且使用的脑网络分析方法各异，不同的研究可能会出现不同的结果，因此限制了研究结果在临床实际工作中的应用；另外，受试者的个体差异也会影响结果的外推；最后，血氧水平依赖信号本身微弱且易受干扰，并且其与神经功能之间的关系有待于更深一步的研究。

       未来fMRI的研究应该增加样本量，使用统一自动化的分析方法进一步验证结果。除了fMRI外，结合多个结构与功能成像技术的多模态成像是研究颞叶癫痫诊疗的发展热点。另外，基因与影像的结合也是未来的发展方向，可以更精准地把握其发生机制及演变过程。相信未来神经影像能为癫痫的诊疗决策提供更多有效高质的证据，从而量化和优化个体患者的风险收益比。