脑胶质瘤被认为是最常见且具有极高侵袭性的中枢神经系统原发性肿瘤^[1]，2007年WHO将其分为Ⅰ～Ⅳ级，然而基于组织学分类的胶质瘤是由多种不同的分子亚型组成，具有不尽相同的症状和预后^[2]，并且即使采用手术、同步放化疗的方式，患者也通常预后较差^[3]。基于这些情况，2016年WHO对原有的中枢神经系统分级标准进行了修改^[4]，使得组织学与分子学成为诊断分级的主要依据。随着磁共振扩散成像技术的发展，使得影像学对胶质瘤术前分级及预测预后更加准确、可信，有望为胶质瘤患者带来更好的诊疗过程。笔者就磁共振扩散成像多种模型定量技术的成像原理以及对脑胶质瘤的临床价值的研究予以描述。

1　IVIM双指数模型

1.1　基本原理

       20世纪80年代，Le Bihan等^[5]提出了体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM）的概念，IVIM是一种可以分离水分子扩散和微循环灌注成分的无创算法，它可以显示出正常组织和病理组织之间的差异，并通过下列公式定量解释其显示的差异。

       Sb/S0=(1-f)×exp(-bD)+fexp(-bD^*)

       其中Sb、S0分别代表b取某个值(b≠0)及b=0时的信号强度，f值代表ROI内微循环所致灌注效应占总体扩散效应的百分比，D值代表水分子的真实扩散运动（缓慢的扩散运动成分），D^*值则代表体素内微循环的不相干运动（与灌注有关的扩散运动或快速的扩散运动成分)。

1.2　IVIM技术应用于胶质瘤术前分级与预后评价

       IVIM技术在脑胶质瘤的术前分级中早有应用。Togao等^[6]对不同级别胶质瘤的患者进行IVIM扫描，得出了高级别胶质瘤f值明显高于低级别胶质瘤，且f值与相对脑血容量(relative cerebral blood volume，rCBV）呈正相关的结论。在此基础上，Wang等^[7]发现具有IDH-1突变的胶质瘤较IDH-1野生型具有更高的ADC、较小的D^*和f值，并且在高级别组中，IDH-1突变型的rCBV显著低于IDH-1野生型。在同期的研究中，王超超等^[8]研究显示，D、f值与胶质瘤Ki-67标记指数(Ki-67 LI）呈中度负相关，且D值诊断效能最高。这些研究都表示出IVIM技术可以有助于胶质瘤患者术前的分级诊断。

       除应用于胶质瘤基因型预测外，还可以对胶质瘤患者进行预后预测。Federau等^[9]研究则发现胶质瘤患者的生存期与f值及最大rCBV的增加、最小ADC的减少呈负相关，且f值及ADC的评价效果较优于rCBV，由此可以推测IVIM或许可以有效预测胶质瘤患者生存率，且其在预后评价方面可能会有更大的潜在价值。

       然而以上研究中都或多或少存在着以下几个问题：(1）受试的群体相对较小，各级别的胶质瘤患者比例不均；(2）适当的双指数拟合对信噪比有着较高的要求，且容易受到脑脊液流动和心脏周期的影响；(3) ROI与b值的选择是主观的，这可能会导致一些偏差出现。因此，IVIM是否能作为临床常规使用方法，还需要进一步探索。

2　扩散张量成像

2.1　基本原理

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一种对活体组织内水分子扩散进行成像的磁共振技术，DTI的理论基础是组织内呈近似高斯分布的水分子，即水分子在各个方向上弥散受限程度是不同的，也称各向异性扩散，并且由于脑白质纤维束的存在，使得水分子沿纤维束扩散的阻力比垂直方向扩散更小。DTI的主要参数包括：各向异性分数(fractional anisotropy，FA)，是指扩散张量各向异性成分占总张量的百分比，其范围在0~1之间，0表示完全各向同性。平均弥散系数（mean diffusivity，MD)，指水分子在某一区域内的平均扩散能力，与区域内水的含量多少有关。目前DTI技术已在脑胶质瘤患者中取得较好的临床应用。

2.2　DTI技术应用于胶质瘤术前分级与预后评价

       国内外文献报道应用DTI对胶质瘤术前分级的研究较多。王伟等^[10]发现高级别胶质瘤的FA值高于低级别胶质瘤，且FA值与Ki-67 LI呈正向相关(r=0.793)，然而丁治民等^[11]认为FA值与Ki-67 LI呈负向相关(r=-0.783)，两者结论的相反可能是因为Ki-67 LI高低界限的准确值不清、ROI的选择差别以及肿瘤细胞增殖水平与分级并不完全符合。部分学者还进行了DTI成像与分子亚型的相关研究。Xiong等^[12]研究表明DTI参数FA和ADC可以判断少突胶质细胞瘤是否发生了IDH突变，且IDH突变通常提示预后较好，但是在有无1p/19q缺失的少突胶质细胞瘤中未见显著性差异。Tan等^[13]在探索DTI能否无创检测星形胶质瘤中IDH1是否发生突变的过程中，得到了最大FA、相对最大FA (rmFA)，最小ADC和相对最小ADC(rmADC）能够鉴别星形胶质瘤有无IDH1 R132H突变，最小ADC和rmADC有助于区分胶质母细胞瘤是否发生了IDH1 R132H突变。Augelli等^[14]则认为IDH1状态与RD和MD呈正相关，与FA和ADC之间没有相关性，这可能是因为Augelli等^[14]研究中的受试人群均为高级别胶质瘤患者，未能吸取其他等级胶质瘤的图像特征所致。因胶质瘤呈浸润性生长，龚军伟等^[15]对能否根据瘤周水肿进行术前分级产生了兴趣，他们将胶质瘤瘤周水肿人为的分为1~4个方向和3个不同距离，之后分别测定不同水肿区域及对侧正常脑白质区的FA值与ADC值，最终得到了不同瘤周水肿区DTI定量参数rFA值和rADC值的测定有助于胶质瘤的术前分级的结论。

       在预后评价方面，Metz等^[16]通过一种新的消除自由水的方法来处理胶质母细胞瘤患者术前DTI图像，得出了在无复发性水肿区域和较晚发生肿瘤的区域的FA值存在明显差异的结论，提示DTI有助于精确肿瘤轮廓、改善手术计划和生成个性化的放射治疗计划，以延长胶质母细胞瘤患者的生存期。Jütten等^[17]进行胶质瘤患者术前全脑DTI扫描，发现胶质瘤患者全脑正常脑白质（normal brain white matter，NAWM)微结构受到了损害，且IDH突变型的患者NAWM的显微结构完整性得到了更好的保存，有助于评估目前脑内情况及认知状态。

2.3　弥散张量纤维束成像

       弥散张量纤维束成像（diffusion tensor tractography，DTT)作为由DTI衍生的一个研究方向，它能够显示胶质瘤与临近脑白质纤维束的毗邻状态，有利于区分肿瘤与正常组织，指导手术最大范围切除肿瘤并尽可能保护功能区^[18]，与靶区勾画联合调强放疗可以起到增加局部控制肿瘤、改善预后的作用^[19]。但是单一的术前DTT对于患者的选择和手术计划是仍然不够的，应结合多种手段来完善诊疗过程^[20]。目前DTT已经成为外科术式选择的主要指导手段之一。

3　扩散峰度成像

3.1　基本原理

       DWI、DTI成像技术都是在组织内水分子呈高斯运动的基础上形成的，但是实际组织内水分子运动可能会受到各种因素的影响，使水分子运动状态表现为非高斯分布，针对这一不足，Jensen等^[21]于2005年提出了扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）这一理论，它是DWI的一种直接扩展，当b值超过1000 s/mm²时，通过量化水扩散的非高斯程度来提供对组织结构的敏感测量。虽然生成DKI图像所需要的后处理技术稍微复杂一些，但是DKI在获得传统弥散系数(DWI和DTI）的同时，还能额外获得峰度系数，运用四阶三维峰度张量对水的限制性扩散过程进行更详细的描述，弥补了DTI二阶张量不足的问题，进而显示组织内更加细微的结构。DKI的主要特征参数有平均扩散峰度（mean kurtosis，MK)、径向峰度（radial kurtosis，RK)、峰度各向异性（kurtosis anisotropy，KA)。其中最常用且具有代表性的参数为MK，是指所有方向上峰度的平均值，即水分子扩散受到限制的程度，它的大小受到组织内结构复杂程度的影响，结构越单一，水分子运动受限越轻微，MK越小，反之则越大，并且它不受组织内空间方位的影响。

3.2　DKI技术应用于胶质瘤术前分级与预后评价

       早在2010年就有学者^[22]发现MK值随胶质瘤侵袭性的升高而升高，而ADC值随胶质瘤侵袭性的升高而降低，提出可以将DKI技术应用于胶质瘤分级；之后多位学者^[23,24]的研究得出了相似的结论，DKI技术可以用于术前胶质瘤分级得到了印证，并且同时发现MK值与Ki-67 LI呈正相关，这表示峰度指标可以一定程度上对肿瘤的增殖活性进行无创性预测。自2016版WHO胶质瘤分级标准发布以后，许多学者使用DKI技术进行了有关胶质瘤分子亚型的进一步研究。有学者^[25]研究发现，在星形细胞瘤的研究中，MK值与胶质纤维酸性蛋白（GFAP)表达呈负相关，但与Topo Ⅱα呈显著正相关，FA值与GFAP、Topo Ⅱα、O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT）未见明显相关。武文杰等^[26]对25例WHOⅡ级胶质瘤肿瘤实质区、水肿区、同层面对侧正常脑白质的DKI参数进行分析，测量发现IDH野生型肿瘤实质区rFA值、rMK值均高于IDH突变型，而rMD值低于IDH突变型，两组病例瘤周水肿各参数值差异无统计学意义，最终得出WHO Ⅱ级脑胶质瘤瘤体rMK、rFA、rMD值有助于判断IDH基因状态，并且rMK与rMD的敏感性及特异性均较高的结论；之后他们又对胶质瘤分子分型与DKI定量参数之间的相关性进行了更为全面的研究^[27]，得到了类似的结论，并且额外进行了DKI与DTI的比较，发现在胶质瘤分级中DKI比DTI更加准确、稳定。

       DKI除应用于胶质瘤分级预测外，还可以对胶质瘤患者的预后进行检测。Zhang等^[28]对58例胶质瘤患者进行DKI扫描并进行预后监测，表明MK和MD是独立的预测因子，MK的评价效果可能比MD好，认为DKI可以有效评估高级别胶质瘤患者的生存率。在此基础上，Wang等^[29]也得到了类似的结论，同时认为分子标记物IDH1、ATRX (alpha thalassemia/mental retardation syndrome x-linked)、MGMT也可以有效地评价预后。然而，相关的研究仍然处于初级研究阶段，很多问题尚未解决，如扫描时间较长、b值的选择不统一、参数的临床意义及其内部关联不够明确等，其临床实用价值仍然值得进一步探讨。

4　平均表观传播扩散磁共振成像

4.1　基本原理

       平均表观传播扩散磁共振成像（mean apparent propagator-MRI，MAP-MRI）是近几年提出的一种基于q空间数据采集的全新的扩散分析模型，MAP-MRI是一个强大的分析框架，它可以有效地测量自旋位移的概率密度函数（probability density function，PDF)，并量化该PDF的有用指标，这些指标可以反映复杂微观结构（如扩散限制、多腔室）中的扩散情况^[30]。通过量化呈非高斯分布水分子，更加准确地表达了各向异性，利用脑组织复杂微结构中PDF来评估水分子的弥散分布。这项技术提供了多个新的定量参数，这些参数可以捕捉到先前模糊的神经组织微观结构的内在特征。主要的参数包括：传播子各向异性（propagator anisotropy，PA)，定义为一个将整个三维视传播子与各向异性度量相联系的指数。即使在大脑深部核团和皮层，PA也表现出较高的组织对比度，在白质中比FA更均匀。从MAP-MRI序列中解析计算的传播者的方位分布允许在交叉白质通路区域分离不同的纤维种群，这反过来提高了我们进行全脑纤维束造影的能力。非高斯性（non-Gaussianity，NG)，可以被认为是峰度测量的替代指标。回归原点的概率（return to the origin probability，RTOP)，是水分子在实验扩散过程中按时回到起始位置（原点)的概率。回归轴概率（return to the axis probability，RTAP)，它测量水分子返回到代表主要扩散方向的轴或线的概率，RTAP与纤维束的横截面积成反比，可能与轴突直径、包裹和髓鞘数量有关^[31]。

4.2　临床应用

       已经有学者^[32]将该技术应用于癫痫患者海马的评估，并展示了一定的可行性。虽然还未见有人进行胶质瘤相关的研究，但是对于脑胶质瘤来说，传统扩散成像获得的信息较少，不利于分级诊断、制定治疗计划等，而MAP-MRI作为一种新的弥散技术，可以及时获得更多有关于神经组织微观结构的内在特征的信息，笔者认为这一技术将来有可能应用于脑胶质瘤上。

       综上所述，磁共振扩散成像多模型定量成像技术均可以显示中枢神经系统内组织的细微结构，有助于胶质瘤的术前分级、分子亚型预测、临床治疗方案的优化以及预后评估等，然而IVIM、DKI、DTI、DTT这几种技术还或多或少存在着模型的理论假设片面、b值及方向数量的选择、扫描时间长、后处理算法不确定等问题。MAP-MRI作为近期提出的一种全新数据分析模型，其具体临床应用价值还值得未来进行深入研究。