帕金森病（Parkinson's disease，PD）是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD）之后第二常见的神经退行性疾病，以运动迟缓、强直、震颤等运动症状为特征^[1,2]。在该病的早期阶段，多达42.5％的PD患者存在认知损伤（cognitive impairment，CI)^[3]。其认知症状是多种多样的，从轻度认知损伤（mild cognitive impairment，MCI）到痴呆^[4]。此外，多达80％的患者最终发展为帕金森病痴呆（Parkinson's disease dementia，PDD）的晚期^[5]。伴有MCI的PD患者随后发生PDD的风险更高。

       目前普遍认为PD的众多症状不仅仅归因于单纯的基底节功能损伤，还牵涉到多种神经环路及功能网络的广泛性功能紊乱。由于静息态数据在采集时不需要特定的任务设计，该实验范式被广泛用于神经科学和临床的脑功能研究中^[6]。故笔者将静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging，RS-fMRI）作为PD认知损伤病理和进展的潜在生物学标志物的相关研究做一综述，为临床医生决策提供帮助。

1　帕金森病认知功能损伤的生理机制与fMRI的相关性

       目前对PD患者认知功能损害的研究还不清楚其病理生理机制^[7]，尚无有效的生物标志物^[8]。PD的特点是广泛地运动和非运动症状，这与突触前终末α-突触核苷(α-突触素A，α-synuclein A)聚集体的逐渐形成有关，中枢和周围神经系统神经元中的路易神经突起和路易体^[9]。α-SynA不是随机分布在大脑中，而是出现在一些可能受到影响的区域，因为神经元之间有共同的解剖和功能特性^[10,11]。这一领域的研究主要集中在蛋白聚集物的形成、神经递质系统功能损伤以及遗传危险因素和潜在途径等方面。神经元-突触核蛋白聚集形成路易-小体沉积会引起中脑多巴胺能神经元丢失，并导致伴有认知损伤（cognitive impairment，CI）的PD患者出现典型的多巴胺能缺陷^[12,13]。此外，PET研究表明不同水平的脑Aβ-amyloid聚集度在PD患者的认知衰退和痴呆发展中发挥不同的作用^[14]。Compta等^[15]研究表明，皮层淀粉样蛋白沉积和皮层路易体的结合对PD的CI发展具有最大的预测价值。神经功能损伤的空间分布也在"双重综合征假说"^[16]中发挥作用。这表明：(1)伴有轻度认知损伤的帕金森病患者的亚群主要涉及额叶纹状体区的多巴胺能功能失调，并且在计划、工作、记忆和执行功能上具有明显缺陷。然而，(2）脑后皮层和颞叶胆碱能功能损伤与视觉空间功能和语义流畅性的早期缺陷及认知能力下降到痴呆^[16]更为相关。

       事实上，一些研究表明，除了多巴胺能功能损伤还有去甲肾上腺素能、羟色胺能以及胆碱能系统也可以影响PD患者。蓝斑、中缝背核、胆碱能脑干核中功能失调的神经递质突触活动分别都与PD患者这些结构内的变性有关。然而，正如多巴胺能过量理论一样，腹侧皮质-纹状体回路的功能损伤对于奖赏处理及学习的影响相对较少，也可能是因为这些区域过量的多巴胺^[16]。从另一个角度来看，有几种基因型，比如APOEε4，MAPT，H1单和GBA突变^[17]被公认为PD痴呆的潜在风险因素，可能为揭示帕金森病轻度认知损伤的病理生理机制提供新的思路^[18,19]。这也指出了帕金森病认知损伤的机制以及痴呆的发生发展可能存在的几个方向。

       一些神经成像技术能够显示出PD的病理底物。一种很有前景的方法是静息态功能磁共振成像，它已经显示出能够以可靠和可重复的方式探索不同脑网络的功能活动的能力。已有报道称，功能核磁共振成像测量的大脑功能活动受几个神经递质系统的影响^[20,21,22]。此外，还报道了多巴胺能神经元的丢失与PD^[23]的大脑功能网络活动的改变之间的相关性。由于基底神经节是涉及整个皮层的神经网络的一部分，可以预测多巴胺能释放的减少将影响许多与认知处理相关的大型脑网络的功能。此外，脑脊液中α-synuclein水平异常可能影响PD^[24]的感觉运动和非运动功能连接网络。基于这些结果，应用功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）来研究帕金森病CI的神经基础越来越受到关注。通过测量血氧水平相关（blood oxygen level-dependent，BOLD）低频信号波动，fMRI可用于检测静息时特定脑网络的区域间的相关性。

       在此框架下，最近fMRI等神经成像技术为帕金森病的病理生理学研究提供了一些见解，并对治疗和相关进展变化提出了一些建议。

2　RS-fMRI网络连接与PD认知损伤的相关性

2.1　功能连接在PD认知损伤的临床应用

       功能连接被定义为从解剖学上分离的脑区中出现的神经元活动模式的时间一致性，因此被认为是依赖并表达它们之间的功能连接，可反映不同大脑区域或组织之间的相互关系^[25]。BOLD信号为信息处理过程中产生的神经元活动与MRI信号强度之间提供了联系。因为它已经证明了BOLD信号反映了神经群放电时其振幅和局部场电位数据之间有很强的相关性，有研究表明，相比于神经活动本身，BOLD信号与突触活动更相关，提供的信息也是神经突触水平的处理信息。在过去的十年中，研究人员发现，与基于任务的fMRI相比，RS-fMRI允许同时研究不同的网络，提高了发现疾病相关连接异常的几率。RS BOLD信号的自发波动一般为低频振幅(low frequency amplitude，ALFF)，频率范围在0.01~0.08 Hz之间，这些低频时间成分反映了大脑生理和代谢的自发波动。

       已有多种分析方法被用于RSNs的研究^[26]。基于种子的方法是研究预先选择的种子或感兴趣区域（area of interest，ROI)与其他脑体素之间功能连接的常用方法。这种方法需要先验假设和严格的感兴趣区的选择。独立成分分析(independent component analysis，ICA）是将功能性连接网络与fMRI数据分离的最常见的数据驱动方法，它不需要预先假设。该方法可用于评估在最常被报道和研究的RS网络中全脑体素BOLD信号一致性的空间分布。

       默认模式网络（default mode network，DMN）参与内省、走神、积极的情景记忆，并在任务指向的行为中失活。包括楔前叶和后扣带、双侧下外侧顶叶和腹内侧额叶皮质等主要区域。感觉运动网络（sensorimotor network，SMN）在感觉输入的检测和处理以及运动功能的准备和执行方面起着中心作用。它主要有初级感觉运动皮层、辅助运动区和次级躯体感觉皮层。中央执行网络（central execution network，CEN)涉及执行控制和工作记忆功能，并在包括前扣带皮层和副扣带皮层在内的额叶前部区域起作用。显著性网络（salience network，SN）检测和响应行为上的显著事件，主要包括背侧前扣带皮层和双侧脑岛。背侧注意网络（dorsal attention，DAN）涉及自主（自上而下）定向和选择性注意以及视觉和听觉网络。顶叶和额叶上区，包括顶叶内沟和额叶视野是最常涉及的皮层区。听觉网络（hearing the network）涉及左右初级听觉皮层、颞横回、外侧颞上回和岛叶后皮层。视觉网络(visual network)参与这个网络和功能的皮层区域主要是枕骨外侧上回和舌回。

       有研究表明，在PD患者^[27]中，这些网络存在功能重组，但对于每个网络之间如何相互作用也进行了研究。事实上，RSNs之间已经显示出特定的功能耦合／解耦模式^[28,29]，这似乎对所谓的神经认知网络（即神经网络）至关重要。这对产生和保持高效的行为和认知表现至关重要^[30]。

2.2　图论分析在PD认知损伤的临床应用

       对RS-fMRI数据的另一种分析方法是图论分析。用这种方法，解剖大脑区域被认为是节点，由边连接，代表由节点之间BOLD信号波动的时间相关性测量的连接性。迄今为止，仅有少数采用图论方法的RS-fMRI研究对PD患者进行了研究^{[30,31,32,33,34,35,36,37]}，这些研究的结果在一定程度上存在不一致性，这些研究主要涉及的研究对象较少，或者在不同的PD分期中纳入了不同的研究对象，值得注意的是，在这个阶段将RS-fMRI转换为临床实践需谨慎对待。事实上，到目前为止，RS-fMRI的获取和分析方法缺乏标准化，已有学者提出对其可靠性的担忧^[38,39]。在PD患者中，功能连接改变的再现性是Badea等^[38]最近研究的重点，他们使用相同的工作流程分析了三个独立的RS-fMRI数据集。在所有三个数据集中，只有少数大脑区域显示了功能连接变化的轻微一致性，而技术问题^[38]的影响非常小。然而，由于这三个PD样本在疾病持续时间和药物治疗状态上的临床异质性，这可能会突出RS-fMRI在检测每个疾病阶段的特定神经变化的敏感性，以及多巴胺能治疗对连通性和BOLD信号变异性的影响。

       各种研究调查了帕金森病MCI和PDD中的静息态网络发现异常主要在DMN和额顶叶网络^{[40,41,42,43]}。DMN被认为在一些高阶认知功能中起着重要作用，如自传体记忆和想象未来，而额顶叶网络主要涉及注意力和认知控制^[44]。不幸的是，不同研究之间的结果差异很大，大多数fMRI研究都是由小样本组成的。

       一些研究还表明，个体水平上特定的RS-fMRI特征的存在也可能与群体比较所揭示的不同，在独立数据集中具有较高的可靠性。然而，RS-fMRI仍然不能在单个患者水平上提供全面的疾病图像，也不能提供可评价的措施来比较一个单独的受试者与另一个或一组对照组。尽管如此，其他报告显示RSNs在受试者体内具有较高的纵向重复性，提示它们可能成为监测疾病进展的生物标志物。

2.3　DMN在PD认知损伤的临床应用

       2004年GREICIUS等证明DMN的存在，使DMN成为认知领域关注的焦点^[45]。DMN是静态激活的脑网络，其在任务态时反而失活，主要由中线皮质（包括扣带回、楔前叶、顶下小叶以及内侧前额叶等）脑区组成^[45]，被认为与认知功能如环境的感知、自我内省的神经活动等密切相关，其在空间定位、内部监测、记忆过程中起关键作用^[46]。

       DMN是一个大型的功能性脑网络，通常在休息（被动状态）时比在执行任务时表现出更高的活性。然而，这一常见的概念受到了越来越多的证据的挑战，越来越多的证据表明，当需要内部导向／自我相关认知时，DMN积极地参与目标导向任务。例如，当参与者被要求检索情景记忆和自传体记忆、为个人未来做计划、理解他人的行为和思想、评估情感信息和反思自我时，DMN就会参与进来^[47]。DMN的不同交互系统支持自我相关思想的多个组成部分（如个人意义、时间和空间方向)^[48]。虽然DMN还没有被完全定义，但是通过不同的技术可以发现一些区域，大致可以分为三个部分：中线核心网络、内侧颞叶子系统（medial temporal leaf system，MTL）和背侧内侧前额叶子系统（dorsolateral medial prefrontal cortex，dMPFC)。

       中线核心网络由内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，MPFC)、后扣带皮层和楔前叶（posterior cingulate cortex，PCC/Precuneus）组成，从突出事件构建个人意义^[48]。值得注意的是，MPFC和PCC对自我相关的过程、情绪和评估有不同的贡献。dMPFC-DMN包括dMPFC、颞顶叶交界处和延伸至颞极的外侧颞叶皮层. dMPFC-DMN允许个体以元认知的方式处理信息，并参与社会认知（如理解他人的心理状态）、自我反思和概念加工^[47]。

       DMN与多种脑部疾病有关。神经和精神疾病中DMN功能的改变与认知功能受损^[46]、沉思和情绪失调有关。此外，DMN与皮层下区域和其他大型网络有很强的相互作用，最显著的是与执行控制网络和显著性网络的相互作用^[49]。DMN与其他网络之间的动态交互影响认知和情绪，影响注意力表现和冲动。

3　小结及展望

       总的来说，RS-fMRI文献支持皮质纹状体环路内异常功能的相互作用可能是PD患者的特征，并且在静息状态下，DMN的改变可能与患者的临床状况和认知功能损伤相关。这些功能异常已经在疾病的早期和高危人群中被检测到，并有可能作为追踪PD相关神经退行性变路径的早期生物标志物。此外，一些比较不同PD分期并应用纵向设计的研究显示了潜在的代偿效应，以及在疾病进展过程中可能出现的与年龄和治疗相关的变化，并检测了内在的大脑连接特征，以作为预测和神经保护的目标。还有一些研究通过图论的网络分析理论，构建并分析PD患者的大脑功能连接网络属性的改变。然而，为了克服一些研究之间的不一致，需要开发可重复的、临床有用的PD的RS-fMRI成像生物标志物，这主要与疾病的复杂性有关。相信随着对成像技术、数据处理方法等的不断改进，RS-fMRI技术在PD的应用将会更加深入和成熟。