腰椎间盘退变是引起非特异性下腰痛的主要原因，因此，早期、准确地对退变的腰椎间盘进行评价对于预防、治疗下腰痛尤为重要。MRI被公认为是在体评价和研究腰椎间盘退变的最佳的无创性影像学方法。扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)是目前唯一的在体评价组织内水分子扩散能力的无创性检查方法^[1,2]。有离体标本研究发现ADC可以反映腰椎间盘退变时结构和椎间盘完整性的改变，在体研究也已经发现正常和退变腰椎间盘的ADC值有显著性差异^[3,4]，但是仍缺乏大样本对ADC值评价早期腰椎间盘退变的研究。基于上述问题，本研究系统回顾已发表的有关ADC值评价腰椎间盘退变的中英文文献，并通过Meta分析汇总效应量及其95%可信区间，以探讨DWI-ADC值能否定量评价早期腰椎间盘退变，为临床应用提供循证证据。

1　材料与方法

1.1　文献检索

       中文文献检索中国知网、维普、万方数据库，英文文献检索the Cochrane Library、PubMed、EMBASE数据库。中文文献的检索策略为："腰椎间盘退变"AND"扩散加权成像OR弥散加权成像OR DWI OR表观扩散系数OR表观弥散系数OR ADC"；英文文献的检索采用主题词+自由词的方式。主要检索词为"Intervertebral Disc Degeneration [Mesh]""Diffusion Magnetic Resonance Imaging [Mesh]""Apparent Diffusion Coefficient"。纳入文献的参考文献也进行了追溯，手工检索《中华放射学杂志》等国内主要放射学方面的杂志，扩大检索范围。

1.2　文献的纳入与排除标准

       符合下列所有标准的文献将被纳入：(1)自建库至2019年10月1日公开发表的英文、中文文献；(2)研究对象数量≥20；(3)分析数据完整或可推断得到；(4)采用Pfirrmann五分级法^[5]进行椎间盘的定性评价。

       符合下列任意一条排除标准的文献将被排除：(1)发表类型为"综述""信件""评论""社论"和"病例报告"的文章；(2)重复发表的文献(排除时间较远或样本量较小的)；(3)非英语和中文的外文文献；(4)文章中不能够得到准确的原始数据；(5)研究对象为过去已经确诊有腰椎间盘退变。

1.3　数据提取

       由两名评价员分别独立对检出的文献进行数据提取，如两人数据不一致且通过协商仍未处理，交给第三研究者决断。两名评价员均是医学影像学专业的研究生，且已系统地阅读腰椎间盘退变的各种影像学诊断的相关文献。数据提取内容包括：文献基本信息(包括作者、发表时间、病例数等)、Pfirrmann Ⅰ~Ⅴ级椎间盘的数量及髓核ADC值的平均值、标准差。

1.4　质量评价

       本研究采用Combie横断面研究评价工具对纳入的文献进行质量评价。该工具共包含7个条目，分别用"是"(计1分)、"否"(计0分)和"不清楚"(计0.5分)作答，若某条目不适用于所判定的研究，用"—"表示，并计1分。该量表总分为7.0分。6.0~7.0分质量为A级，4.0~5.5分质量为B级，小于4.0分质量为C级。7个条目如下：①设计科学；②数据收集策略合理；③报告了样本应答率；④样本对总体的代表性好；⑤研究目的和方法合理；⑥报告了检验效能；⑦统计方法合理。评价由2名研究者分别独立进行，当出现分歧且通过协商仍未处理，交给第三研究者决断。

1.5　统计学分析

       采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件以及Stata 15.0软件进行统计分析。通过I²统计量和Q检验进行异质性检验，I²<50%且P>0.1时，其异质性可以接受，采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。合并效应量用加权均数差(weighted mean difference，WMD)及其95% CI表示，并对合并效应量进行检验，P<0.05为差异有统计学意义。采用漏斗图定性评价发表偏倚，漏斗图对称性较好时认为不存在发表偏倚；同时采用Egger法定量评价发表偏倚，P>0.05时认为不存在发表偏倚。采用去除单项研究法进行敏感性分析，分析结果稳定性及寻找异质性来源。

2　结果

2.1　文献纳入及质量评价

       共检索到271篇文献，根据纳入排除标准筛选后，一共纳入了12篇文献[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]，其中4篇为英文文献，8篇为中文文献，具体的文献筛选流程见图1。12篇文献中，总样本量为835人，Ⅰ级椎间盘共577个，Ⅱ级椎间盘共1704个，Ⅲ级椎间盘共1299个，Ⅳ级椎间盘共1092个，Ⅴ级椎间盘共194个。质量评价为A级的有8篇，B级的有4篇。纳入文献的基本特征及信息汇总结果见表1、表2。

点击查看大图

图1  文献筛选流程图
Fig. 1  Flowchart of literature screening.

点击查看表格

表1  纳入文献基本特征
Tab. 1  Basic characteristics of included literature

点击查看表格

表2  纳入文献扫描参数信息汇总
Tab. 2  Summary of scanning parameter information included in the literature

2.2　Meta分析结果

       髓核ADC值区分不同等级的腰椎间盘退变汇总结果见表3，森林图见图2A~2D。Ⅰ级和Ⅱ级椎间盘纳入文献的I²统计量为65.9%，Q检验P值为0.001，Ⅱ级和Ⅲ级椎间盘纳入文献的I²统计量为82.5%，Q检验P值小于0.0001，Ⅲ级和Ⅳ级椎间盘纳入文献的I²统计量为91.2%，Q检验P值小于0.0001，Ⅳ级和Ⅴ级椎间盘纳入文献的I²统计量为75.9%，Q检验P值小于0.0001，故均采用随机效应模型进行汇总分析。Ⅰ级椎间盘髓核ADC值高于Ⅱ级椎间盘髓核ADC值，差异有统计学意义(WMD=0.034，95% CI：0.005~0.064，P=0.024)；Ⅱ级椎间盘髓核ADC值显著高于Ⅲ级椎间盘髓核ADC值(WMD=0.161，95% CI：0.124~0.197，P<0.0001)；Ⅲ级椎间盘髓核ADC值显著高于Ⅳ级椎间盘髓核ADC值(WMD=0.297，95% CI：0.222~0.373，P<0.0001)；Ⅳ级椎间盘髓核ADC值显著高于Ⅴ级椎间盘髓核ADC值(WMD=0.293，95% CI：0.176~0.411，P<0.0001)。

点击查看大图

图2  A~D分别为髓核ADC值区分Ⅰ级和Ⅱ级、Ⅱ级和Ⅲ级、Ⅲ级和Ⅳ级、Ⅳ级和Ⅴ级的腰椎间盘退变的森林图；E~H分别为Ⅰ级和Ⅱ级、Ⅱ级和Ⅲ级、Ⅲ级和Ⅳ级、Ⅳ级和Ⅴ级文献剔除单个研究的敏感性分析；I~L分别为Ⅰ级和Ⅱ级、Ⅱ级和Ⅲ级、Ⅲ级和Ⅳ级、Ⅳ级和Ⅴ级文献发表偏倚检测的漏斗图
Fig. 2  A—D: The forest maps of lumbar intervertebral disc degeneration with nucleus pulposus ADC values distinguishing grade Ⅰ and Ⅱ, grade Ⅱ and Ⅲ, grade Ⅲ and Ⅳ, grade Ⅳ and Ⅴ, respectively; E—H: Sensitivity analysis of single studies for grade Ⅰ and grade Ⅱ, grade Ⅱ and grade Ⅲ, grade Ⅲ and grade Ⅳ, grade Ⅳ and grade Ⅴ, respectively; I—L: Grade Ⅰ and grade Ⅱ, grade Ⅱ and grade Ⅲ, respectively Funnel charts for publication bias detection in grades Ⅲ, Ⅲ and Ⅳ, Ⅳ and Ⅴ literature.

点击查看表格

表3  髓核ADC值区分不同等级的腰椎间盘退变结果汇总
Tab. 3  Summary of results of nucleus pulposus ADC value distinguishing different grades of lumbar disc degeneration

2.3　敏感性分析

       将纳入研究逐一排除后，对剩余的研究重新进行Meta分析，观察合并效应量及异质性的变化。在合并效应量改变方面，结果表明各分级间的合并效应量变化不大，提示本Meta分析结果比较稳定，见图2E~2H。在异质性改变方面，在Ⅱ级和Ⅲ级、Ⅲ级和Ⅳ级、Ⅳ级和Ⅴ级中，删掉任何一篇研究都无显著异质性改变，但在Ⅰ级和Ⅱ级中，删掉Resorlu的文章后，I²统计量从66%降到了34%，Q检验P值从0.001升高到0.13，推测其可能是异质性的来源。

2.4　发表偏倚的检测

       采用Egger法定量检测发表偏倚，检测结果见表4，结果显示均不存在发表偏倚。采用漏斗图定性评价发表偏倚，漏斗图结果见图2I~2L，结果显示Ⅰ级和Ⅱ级、Ⅳ级和Ⅴ级漏斗图的对称性较好，Ⅱ级和Ⅲ级、Ⅲ级和Ⅳ级对称性不佳。

点击查看表格

表4  Egger法检测发表偏倚结果
Tab. 4  Egger method to detect publication bias results

3　讨论

       本文采用Meta分析的方法汇总分析国内外应用DWI-ADC值定量评价腰椎间盘退变的相关研究结果，以期得到更加准确可信的结果。随着椎间盘Pfirrmann分级的增加，髓核ADC值越来越低，与其退变时出现髓核脱水、纤维化，软骨终板破坏和硬化的病理改变相一致。Niinimäki等^[18]认为Ⅰ级和Ⅱ级为正常椎间盘，Rajasekaran等^[19]、Wen等^[20]认为Ⅰ级为正常椎间盘，Ⅱ级为早期退变椎间盘，Wang等^[9]认为Ⅰ级为正常椎间盘，Ⅱ级为轻度退变，Ⅲ级为中度退变。笔者结合以上观点认为Ⅰ级为正常椎间盘，Ⅱ级为早期退变椎间盘。本研究共纳入了Ⅰ级椎间盘共577个，Ⅱ级椎间盘共1704个，Ⅱ级椎间盘髓核ADC值低于Ⅰ级，统计学差异显著(P=0.001)，与纳入的大部分研究结论相反^{[6,9,10,12,13,14,17]}，可能是因为其样本量不足所致。Ⅱ级与Ⅲ级、Ⅲ级与Ⅳ级、Ⅳ级与Ⅴ级椎间盘髓核ADC值都有显著的统计学差异，可见ADC值定量评估腰椎间盘退变的可行性。

       敏感性分析图可以直观地显示去掉某项研究后重新进行Meta分析后合并效应量的变化。图中的圆圈代表删除该项研究后的合并效应量，其距离未删前的合并效应量(即中间竖线)的距离越近，说明该研究对合并效应量的影响越小，结果就越稳定，反之亦然。本研究敏感性分析的结果显示髓核ADC值区分不同等级腰椎间盘退变的能力比较稳定。在异质性改变方面，只有在Ⅰ级和Ⅱ级中，删掉Resorlu等^[8]的文章后，I²统计量从66%降到了34%，Q检验P值从0.001升高到0.13，推测其可能是异质性的来源，仔细阅读分析后，发现其方法学质量较高，但存在明显的临床异质性，其研究对象为强直性脊柱炎引起下腰疼的患者，而纳入的其他研究都排除了此疾病。评价发表偏倚的方法主要有定性法和定量法两类，前者如漏斗图，后者有Egger线性回归法等。在漏斗图中，每个圆圈代表纳入的每项研究，中间的竖线代表合并效应量，两条斜线表示漏斗图的95%可信区间。纳入的研究在中间竖线两侧分布的越对称，则说明发表偏倚越小，反之就越大。导致漏斗图不对称的原因有很多，异质性也是其中之一。若有95%的研究(即图中的圆圈)落在95%可信区间之外，则提示纳入的研究间可能存在异质性。在本研究的发表偏倚的检测中，定量检测结果显示不存在发表偏倚，但定性检测发现Ⅱ级和Ⅲ级、Ⅲ级和Ⅳ级漏斗图不对称性较明显，并且有较多的点在其95% CI以外，提示本研究纳入文献的异质性较高，与定量检测的I²统计量和Q检验P值一致，对此，本研究对产生异质性的原因做出如下推测：①成像参数的差异，特别是b值。b值越大，ADC值的稳定性越高，越接近真实的水分子扩散状态。但本研究纳入的文献b值不完全相同，可能是造成异质性的主要原因；②方法学的差异，具体表现在：ROI绘制的位置和大小，磁场场强的大小、测量的信度、组间与组内一致性评价、盲法、测量设备等。因这些因素在不同的研究中很难保持一致，故会产生不同程度的异质性，同时也难以对其进行更细的分层；③临床特征的差异，腰椎间盘退变产生的原因有很多，虽然其临床症状都可以表现为下腰痛，但各自的临床本质是不同的，比如本研究纳入的Resorlu等^[8]的研究，其研究人群为强直性脊柱炎所致的腰椎间盘退变，其本质为风湿性疾病，而非年龄和劳损积累所致的椎间盘退变。本研究因其对研究结果无明显影响，并未剔除，但也提示在以后的研究中，制定纳入和排除标准时需要更加细化，以保证研究结果的外部真实性良好。

       本研究的局限性：①未进行对灰色文献的检索，可能会漏掉部分阴性结果；②只纳入了中文和英文文献，存在语言偏倚，可能会影响合并结果；③未明确不同等级椎间盘的具体ADC界值；④未对纤维环ADC值能否评价不同等级腰椎间盘退变作出说明。

       综上所述，扩散加权成像通过对腰椎间盘髓核ADC值的测量，可以客观、定量、准确地评价腰椎间盘的早期退变，从而为腰椎间盘的早期诊断、早期治疗以及疗效评估提供有力的影像学证据支持。