抑郁症已成为全球性公共卫生问题。世卫组织(WHO)预测，到2030年，抑郁症将居疾病总负担第一位^[1]。2019年我国一项流行病学调查显示，抑郁症终身患病率为6.9%，由此估算，我国目前有9000多万抑郁症患者^[2]，其中约40%～60%患者为难治性抑郁症^[3]。既往抑郁症影像研究提示脑结构和功能存在异常，主要涉及情感、认知、感知觉及默认网络，但对难治性抑郁症相应的神经生物学基础尚不清楚^{[4, 5, 6]}。本研究拟采用静息态fMRI，结合局部一致性分析方法，比较难治性抑郁症(treatment-resistant depression，TRD)和非难治性抑郁症(non treatment-resistant depression， nTRD)的脑功能差异及其与抑郁症临床症状的相关性，探索难治性抑郁症相关的影像学标识^[7]。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究共纳入27例TRD患者，22例nTRD患者，22名健康对照组。临床受试者来自2018年9月至2020年1月就诊于广安门医院心身医学科、宣武医院神经内科、清华大学玉泉医院精神科门诊，年龄为18～70岁的抑郁症患者，健康志愿者为广告招募，所有被试均在广安门医院放射科行磁共振扫描，本研究为前瞻性研究。

       非难治性抑郁症患者纳入标准：(1)经1名精神心理科主任医师诊断，符合《美国精神障碍诊断与统计手册第五版》(DSM-VI)抑郁发作诊断标准；(2) HAMD-17总分＞17分；(3)临床查体和实验室检查无明显异常；(4)右利手；(5)同意并签署知情同意书者；(6)已服药的患者人组之前的抗抑郁药物治疗至少稳定4周。

       难治性抑郁组的诊断及判定方法参照Sackeim^[3]的关于难治性抑郁的标准：对两种或两种以上足量足疗程的抗抑郁药治疗无效。健康对照组为无精神疾病发作史、临床查体和实验室检查无明显异常、右利手的健康人。

       两组抑郁症患者排除标准：(1)合并其他精神障碍和神经系统疾病；(2)严重冲动、自杀倾向或自伤风险高；(3)近6个月有酒精和药物依赖；(4)处于怀孕和哺乳期。

1.2 研究方法

1.2.1 量表评定

       所有受试者均接受汉密尔顿抑郁量表(17-item Hamilton Depression Scale， HAMD-17)、汉密尔顿焦虑量表(14-item Hamilton Anxiety Scale (HAMA-14)、抑郁自评量表(Self-rating Depression Scale， SDS)、焦虑自评量表(Self-rating Anxiety Scale，SAS)、中文版冗思量表(Rumination Response Scale， RRS)。以上量表均广泛应用于临床与科研，具有良好的信度与效度。实验均经中国中医科学院广安门医院伦理委员会批准(伦理号：2017-021-SQ)，受试者实验前均签署知情同意书。

1.2.2 MRI数据采集

       所有受试者的MRI图像均在同一台3.0 T西门子Magneton Skyra 3.0 T磁共振扫描仪采集。扫描参数为：TR 2000 ms，TE 30 ms，FA 90°，层厚3.5 mm，层间隔0.6 mm，32层，FOV 224 mm×224 mm，层间分辨率64×64，扫描时间6 min 46 s。

       3D T1WI结构像：128层矢状位扫描，层厚1.0 mm，层间距0 mm，层内分辨率256×192，TR 25 300 ms，TE 2.98 ms，FA 7°，FOV 256 mm×256 mm，扫描时间6 min 3 s。

1.2.3 数据处理

       采用基于SPM12的DPARSF5.0工具包，首先去除前10个时间点，然后进行时间层校正，使用最小二乘法和6参数线性变换进行头动校正，将个体结构相配准到去头动后的功能像。使用联合分割算法^[8]，将配准后的结构像进行分割，配准到一个组上平均模板；将头动校正后的功能图像配准到MNI空间，重采样为3 mm×3 mm×3 mm空间分辨率；最后用6 mm的全宽半高高斯平滑核进行空间平滑；进行0.01～0.1 Hz的滤波。

1.3 统计分析

1.3.1 临床数据

       采用SPSS 26.0统计分析软件，对TRD组、nTRD组、健康对照组的人口学资料进行方差分析，独立样本t检验对比TRD和nTRD组的临床量表评分(HAMD、HAMA、SDS、SAS、RRS)，P＜0.05定义为差异有统计学意义。

1.3.2 磁共振图像数据

       (1) ReHo分析使用基于SPM12的DPRASF 5.0统计软件^［9］，采用单因素方差分析，以三组被试的年龄、性别、受教育程度、框架位移(framewise displacemnet，FD)值作为协变量，得到3组之间ReHo存在差异的脑区。对结果进行GRF校正，以阈值体素水平P＜0.005、簇水平P＜0.05定义为差异有统计学意义。(2)采用事后检验统计学方法，对三组对比有差异的区域，提取其时间序列平均值，采用独立样本t检验进行两两比较，对结果进行Benferroni校正，以P＜0.016 (0.05÷3)定义为差异有统计学意义。(3) Pearson相关性分析，提取TRD组、nTRD组、HC组三组差异脑区ReHo均值，与各组的临床量表评分做Pearson相关性分析。取P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学统计资料

       TRD组、nTRD组、健康对照组三组年龄(F=0.83，P=0.44)、性别(F=0.17，P=0.85)、受教育程度(F=0.75，P=0.48)均无显著差异(P＞0.05) (表1)。

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表1  TRD组、nTRD组、健康对照组人口学与临床变量(x¯±s)
Tab. 1  Comparisons of demographic and clinical data of TR, nTRD, and healthy controls (x¯±s)

2.2 临床资料结果

       TRD组、nTRD组两组年龄HAMD、HAMA、SDS、SAS、RRS积分的均数加减标准差无显著差异(P＞0.05) (表2)。

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表2  TRD、nTRD、健康对照组临床量表累积分数对比差异(x¯±s)
Tab.2  Comparison of cumulative scores of TRD, nTRD, and healthy controls (x¯±s)

2.3 影像学结果

2.3.1 组间对比

       三组间方差分析结果显示：TRD、nTRD、健康受试者三组差异主要分布在左侧颞上回、左侧距状回，右侧前额叶、右侧小脑后叶、右侧中央前后回，差异有统计学意义(P＜0.016) (表3；图1)。

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图1  三组方差分析后存在差异的脑区，颜色由黄色到红色表明ReHo值由低到高的程度(F值，P＜0.005，cluster P＜0.05)。A：右侧额上/中回(24、30、39)；B：右侧眶额下回(51、48、-12)；C：左侧颞上回(-51、-42、15)；D：右侧中央前后回(63、-9、27)；E：左侧距状回(-9、-78、9)；F：右侧小脑(39、-66、-42)。柱状图示两样本t检验后对TRD、nTRD、健康对照组分别做两两比较后的ReHo具体值。经Bonferroni校正，P＜0.016。 ：P＜0.016，：P＜0.005
Fig. 1  The differences brain regions among the three groups of variance analysis. The colors from yellow to red indicate the ReHo value from low to high (F value, P＜0.005，cluster P＜0.05).A: Right super/middle frontal gyrus (24, 30, 39). B: Right inferior orbitofrontal gyrus (51, 48, -12). C: Left superior temporal gyrus (-51, -42, 15). D: Right precentral/ postcentral (63, -9, 27). E: Left calcarine cortex (-9, -78, 9). F: Right posterior cerebellum (39, -66, -42). The bar graph shows the specific values of ReHo after two-sample t-test for TRD, nTRD, and healthy control group. Corrected by Bonferroni, P＜0.016. : P＜0.016, : P＜0.005.

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表3  TRD、nTRD患者与健康对照组者ReHo值差异的脑区
Tab. 3  Brain regions with significant difference in the whole brain ReHo values between TRD、nTRD and Healthy controls

2.3.2 两两比较结果

       较nTRD组，TRD组左侧颞上回、右侧小脑后ReHo值更高，右侧眶额回的ReHo值更低。较健康对照组，TRD、nTRD组在左侧颞上回、右侧额上回/额中回ReHo值更高，而在左侧距状回、右侧中央前后回ReHo值更低；nTRD组在右侧眶额下回ReHo值更高，左侧颞上回、右侧小脑后叶更低；TRD组ReHo值在左侧颞上回更高；nTRD组ReHo值在左侧距状回更低，右侧小脑后叶、右侧中央前后回ReHo值更低。

       采用两样本t检验后对TRD、nTRD、健康对照组分别做两两比较后的ReHo具体值见图1柱状图。(经Bonferroni校正，取P＜0.016为差异有统计学意义)(表3；图1)。

2.3.3 ReHo与临床相关分析

       TRD组右侧额上回、额中回ReHo值与RRS量表积分正相关(P=0.018，r=0.44)，右侧眶额下回ReHo值与RRS量表积分正相关(P=0.015，r=0.46) (图2，3)。

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图2  TRD组右侧额上回/额中回ReHo值与RRS量表积分正相关
图3  TRD组右侧眶额下回ReHo值与RRS量表积分正相关
Fig. 2  The ReHo value of the right frontal sup/midl gyrus of the TRD group is positively correlated with the RRS scale.
Fig. 3  The ReHo value of the right suborbitofrontal and gyrus in the TRD group is positively correlated with the RRS score.

3 讨论

       本研究基于静息态脑功能成像数据，对TRD、nTRD、健康对照组的全脑ReHo差异进行比较，发现TRD、nTRD差异脑区零散分布于额叶、颞叶、顶叶、枕叶、小脑多个脑区。与nTRD组比较，TRD组左侧颞上回、右侧小脑后ReHo值更高，右侧眶额回的ReHo值更低。相关性分析显示TRD组右侧额上/中回、右侧眶额回均与临床RRS量表评分呈正相关。提示左侧颞上回，右侧前额叶、右侧小脑的ReHo差异可能是TRD与nTRD的脑功能异常病理机制的差异。

3.1 TRD前额叶功能异常可能是特征性影像标识

       研究发现抑郁症的核心症状如认知能力下降，冗思等与额叶结构与功能异常有密切关系^{[10, 11, 12]}。既往研究发现首发抑郁症、难治性抑郁患者额上回ReHo较健康对照组更低^[13]，与本实验发现TRD、nTRD组右侧额上回/额中回、右侧眶额叶的ReHo值均高于健康对照组，这一结论在额上回相反，这一差异可能是由于该实验与本实验受试者来源不同，本研究统计矫正方法较严格、客观。同时也发现抑郁症更广泛异常，右侧额上回/额中回、右侧眶额下回。类相似的是，抑郁症药物以及TMS等非药物疗法也发现通过调制异常的额叶功能而缓解抑郁症状^{[14, 15]}。冗思是抑郁症的核心症状之一，本研究发现TRD组右侧额上/中回ReHo值与RRS量表积分呈正相关，而在nTRD患者中未发现此现象，这一区别说明右侧额上、中回ReHo值可能作为鉴别两者的脑功能影像标识。眶额叶异常在抑郁症发病脑机制中扮演重要角色^{[16, 17]}，TRD组的右侧眶额下回的ReHo值高于nTRD组，与RRS量表积分也呈正相关，而在nTRD组内右侧眶额下回未发现与临床的相关关系，提示右侧眶额下回ReHo值也可能是两组的特征性差异脑区。Van Waarde等^[18]用ECT方法治疗45例MDD患者，探索静息态网络连接来预测个人疗效，发现将以眶额叶皮质为中心的神经网络预测个人抗抑郁疗效的特异性较高。Fang等^[19]采用无创性耳电针(transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS)治疗抑郁症发现，通过调节异常的眶额叶-默认网络功能连接，与抑郁症状减轻明显相关。提示眶额叶在抑郁症病理机制和治疗作用中均起到重要作用。

3.2 TRD及nTRD的颞上叶功能存在差异

       颞上回属于腹侧注意网络(dorsal attention network，DAN)，除此之外，最近研究还发现颞叶功能与认知、社会情感加工关系密切^[20]，也有研究发现颞叶参与了抑郁症病理过程^[21]。本实验研究结果发现，此区域TRD组ReHo值高于健康对照组、nTRD组ReHo值最低。徐丽艳^[22]纳入38例首发未用药的抑郁症患者与38例健康对照采用ReHo进行分析，发现抑郁症患者左侧颞上回ReHo强度高于健康对照组，这一结果与本实验基本一致。而且他们研究还发现颞上回与DMN之间的功能连接增强，这说明颞上回的异常可能与抑郁症相关网络功能紊乱有关，颞上回ReHo值强度可能是TRD区别于nTRD的脑机制之一。

3.3 抑郁症状时存在感觉运动初级皮层及小脑功能活动异常

       最近多个研究发现抑郁症患者感觉运动初级皮层脑区ReHo值异常，如抑郁症中央后回ReHo值低于健康者^{[23, 24]}。邱晶等^[25]纳入14例首发抑郁症患者和16例健康对照组，发现首发抑郁症患者右侧中央前回、中央后回的ReHo值相对健康对照组减低。从治疗相关的研究看，李小娇等^[26]通过耳迷走神经刺激治疗仪治疗TRD患者8周后，右侧前扣带回与左侧中央后回功能连接相对治疗前降低。说明情绪调控脑区与中央后回的FC有可能是耳迷走神经刺激治疗仪治疗TRD的靶点之一。抑郁症多中心大样本研究发现，抑郁症患者中央后回等皮层ReHo值降低^[27]。与本实验结果一致。但我们发现TRD和nTRD患者右侧中央前、后回ReHo值无明显差异，可能提示此脑区的ReHo激活值存在偏侧性，需要进一步研究。

3.4 小脑参与情感认知加工，可能是TRD与nTRD重要的脑功能差异脑区[28]

       本研究发现TRD、HC小脑后叶ReHo值大于nTRD组的ReHo值。提示小脑ReHo值可能是TRD与nTRD的脑差异之一，但正常人的变化不一致。Guo等^[13]采用ReHo研究TRD、nTRD、健康对照组之间ReHo的区别，结果显示TRD患者双侧小脑ReHo值低于健康组，发现小脑可能是区分TRD与nTRD重要脑区之一。该研究与本实验部分一致。

3.5 本实验存在以下几点不足之处

       (1)本研究为横断面研究，TRD与nTRD之间ReHo值差异的脑区是否随着治疗而产生动态、纵向变化尚不明确。(2)本研究目前仅采用静息态功能磁共振作为研究方法，未进一步采用波谱、EEG等多模态方法结合进一步研究TRD与nTRD之间的脑机制差异。

       综上所述，本实验采用静息态脑功能磁共振ReHo分析结果，探索了TRD与nTRD组的的脑功能区差异，以及ReHo值异常脑区与抑郁核心临床量表积分的相关性。发现难治性抑郁症与非难治性抑郁症在临床表现及抑郁量表积分相似时，其脑功能存在明显差异，难治性抑郁症累及更多的脑区，主要涉及到情感、认知、初级感觉中枢及小脑等。未来需要扩大样本量，增加多模态成像研究方法，以期发现更多客观明确的神经影像学标识，进一步明确TRD和nTRD的脑功能差异。