眼眶肿瘤包括良性和恶性肿瘤，其中大部分为良性肿瘤，仅根据临床症状很难鉴别病变的性质^[1]，肿瘤可影响到患者的视力甚至可致亡，严重威胁患者的身心健康，不同性质的肿瘤治疗方式及患者预后情况不同^[2]，因此，准确地鉴别肿瘤的性质能够帮助患者选择合适的治疗方式。目前常规影像技术(如CT、MRI-含增强T1)在良、恶性鉴别中存在局限性^{[3, 4, 5]}，因此需要MRI新技术鉴别诊断。扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)可反映组织细胞中水分子扩散运动信息，双指数模型^[6]和拉伸指数模型^[7]DWI与传统单指数DWI相比，可以提供组织灌注信息及扩散异质性信息，可反映更为复杂的组织生物学特征，且无需对比剂，目前广泛应用于头颈部、乳腺、肝脏、肾脏、胰腺等疾病的诊断、鉴别诊断及治疗反应评估^{[8, 9, 10, 11, 12]}。但将双指数模型和拉伸指数模型DWI应用于眼眶肿瘤的研究较少^[13]。本研究目的是探索单指数、双指数模型及拉伸指数模型DWI在眼眶良、恶性肿瘤术前鉴别诊断中的价值。

1 材料与方法

1.1 临床资料

       本研究经过本单位医学伦理委员会批准(批准文号：201971)，免除受试者知情同意，回顾性收集2019年1月至2019年12月在河南省人民医院就诊的眼眶占位患者65例，所有患者均经手术切除病理证实。纳入标准：(1)经手术病理诊断为眼眶肿瘤患者；(2)检查前患者未经任何药物、手术及放化疗等治疗；(3)无精神疾患，配合检查。排除标准：(1)图像质量差不能满足瘤体测量者；(2)病理资料不全者。排除皮样囊肿(6例)，术后复发(3例)及图像质量较差(5例)，最终纳入51例，良性组(26例)和恶性组(25例)，具体统计学资料如表1所示。

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表1  眼眶良、恶性肿瘤人口统计学比较
Tab. 1  Comparison of demographic data of orbital benign and malignant tumors

1.2 扫描序列及参数

       采用3.0 T GE Discovery MR 750磁共振扫描仪和8通道相控阵头线圈，扫描序列包括：(1) MRI平扫：轴位T1WI、T2WI：TR 2232 ms，TE 45 ms，FOV 12 cm×12 cm，矩阵384×384，激励次数2.5，层厚3.0 mm，层间距0.3 mm。冠状位Cor T2WI FSE fs，TR 4000 ms，TE 102 ms，FOV 22 cm×22 cm，矩阵384×384，激励次数2.5，层厚3.0 mm，层间距1 mm。矢状位Sag T2 FSE TR 4000 ms，TE 102 ms，FOV 22 cm×22 cm，矩阵384×384，激励次数2.5，层厚3.0 mm，层间距0.5 mm。(2) DWI：单指数模型b=0、1000 s/mm²，激励次数2.5；双指数及拉伸指数模型b=50、100、150、200、500、800、1000、1500 s/mm²，激励次数对应2、2、2、2、2、4、4、6，TR 2000 ms，TE 95.0 ms，FOV 12 mm×12 mm，矩阵384×384，层厚3.0 mm，层间距1.0 mm，扫描时间2 min 30 s。

1.3 图像处理与数据测量

       将DWI、多b值DWI序列原始图像传至GE ADW 4.6工作站，应用GE Functool中ADC、MADC进行后处理分析，自动生成单指数模型ADC值，双指数模型ADCslow值、ADCfast值、f值，以及拉伸指数模型DDC值、α值。避开坏死、出血、囊变区，在肿瘤最大层面勾画ROI，包括肿瘤的实性部分。ROI放置由2名放射科医师分别采用盲法独立进行，各影像参数的测量结果取平均值进行统计分析。

1.4 统计学分析

       使用SPSS 22.0 软件，采用Kolmogorov-Smirnov 检验各参数是否符合正态分布，符合正态分布的计量资料以均数±标准差(x¯±s)表示，采用独立样本t检验，符合偏态分布者以中位数(四分位数)表示，采用Mann-Whitney U检验，定性资料采用卡方检验，比较两组不同指数模型参数值的差异，P＜0.05表示差异有统计学意义。应用ROC曲线图比较各参数鉴别眼眶肿瘤良恶性的诊断效能，并根据最大约登指数确定其临界值、敏感度和特异度；比较上述参数ROC曲线下面积(area under the ROC，AUC)差异。采用Spearman进行相关性分析。

2 结果

       表1所示人口统计学资料，两组间年龄、性别均无统计学差异。ADC、ADCslow、DDC、α之间的差异均有统计学意义(P＜0.01)，ADCfast、f值差异无统计学意义(P=0.083、0.064)。具体参数如表2所示，眼眶良、恶性肿瘤影像表现见图1、2。

       ADC、ADCslow、f、α、DDC的ROC曲线图见图3A，曲线结果见表3，ADCfast及ADCslow、DDC、α联合变量的ROC曲线图见图3B，曲线结果见表3。ADC、ADCslow、DDC、α在两组肿瘤中均有良好的诊断效能(AUC均＞0.70)，DDC、ADCslow值诊断效能较高，其AUC分别为0.84、0.81，其相应的敏感度和特异度分别为79.20%、92.60%和87.50%、66.70%，鉴别良、恶性病变的临界值分别为1.15×10^－3 mm²/s和0.60×10^－3 mm²/s。ADCslow、DDC、α联合变量的AUC为0.89，诊断效能最高，敏感度、特异度分别为79.17%、92.59%，而ADC和α在鉴别眼眶肿瘤良、恶性病变中的效能接近。

       眼眶良、恶性肿瘤组的ADC与ADCslow、DDC之间呈正相关(r=0.601/0.597、0.875/0.960，P＜0.05)。

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图1  患者男，52岁，左眼眶海绵状血管瘤。A：轴位T2WI呈高信号；B：b=1000 s/mm²，DWI呈高信号；C～H：分别为ADC、ADCslow、ADCfast、f、DDC、α伪彩图，ADC=1.41×10^－3 mm²/s、ADCslow=1.01×10^－3 mm²/s、ADCfast=53.8×10^－3 mm²/s、f=0.381、DDC=1.56×10^－3 mm²/s、α=0.788
图2  患者女，46岁，右眼眶鳞状细胞癌。A：轴位T2WI呈稍高信号；B：b=1000s/mm²，DWI呈稍高信号，C～H：分别为ADC、ADCslow、ADCfast、f、DDC、α 伪彩图，ADC=0.882 ×10^－3 mm²/s、ADCslow=0.538×10^－3 mm²/s、ADCfast=62.2×10^－3 mm²/s、f=0.275×10^－3 mm²/s、DDC=0.872×10^－3 mm²/s、α=0.758
Fig. 1  Male, 52 years old, cavernous hemangioma of the left orbit. A: Axial T2WI showed high signal density. B: b=1000 s/mm², DWI showed high signal. C—H: Pseudo-color image of ADC, ADCslow, ADCfast, f, DDC, α, ADC=1.41×10^－3 mm²/s, ADCslow=1.01×10^－3 mm²/s, ADCfast=53.8×10^－3 mm²/s, f=0.381, DDC=1.56×10^－3 mm²/s, α=0.788.
Fig. 2  Female, 46 years old, squamous cell carcinoma of the right orbit. A: Axial T2WI showed a slightly high signal. B: b=1000 s/mm², DWI showed high signal. C—H: Pseudo-color image of ADC, ADCslow, ADCfast, f, DDC, α, ADC=0.882×10^－3 mm²/s, ADCslow=0.538×10^－3 mm²/s, ADCfast=62.2×10^－3 mm²/s, f=0.275×10^－3 mm²/s, DDC=0.872×10^－3 mm²/s, α=0.758.

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图3  A：ADC, ADCslow, f、α, DDC值预测眼眶肿瘤良恶性ROC曲线；B：ADCfast及ADCslow、DDC、α联合变量值预测眼眶肿瘤良恶性ROC曲线
Fig. 3  A: ADC, ADCslow, f, α, DDC values predict the ROC curve of benign and malignant orbital tumors. B: ADCfast and ADCslow, DDC, α combined variable value predict benign and malignant orbital tumor ROC curve.

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表2  眼眶良、恶性肿瘤不同指数模型参数值比较
Tab. 2  Comparison of parameter values of different index models for orbital benign and malignant tumors

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表3  各参数的AUC值、临界值、敏感度及特异度
Tab. 3  The AUC value, critical value, sensitivity and specificity of each parameter

3 讨论

       本研究结果显示，在鉴别眼眶肿瘤良、恶性中，ADCslow、DDC与常规扩散成像参数ADC相比，具有更高的诊断效能。在所有扩散成像参数中，ADCslow具有较高的敏感度，DDC具有较高的特异度。

3.1 单指数、双指数模型DWI各参数值鉴别眼眶肿瘤良、恶性的意义和价值

       由单指数模型导出的ADC值是测量生物组织中扩散运动程度的定量指标，而扩散运动程度与生物组织中的细胞密度高度相关。本研究结果显示，ADC值在恶性组中明显低于良性组，可能因为恶性细胞快速增殖，导致细胞密度增高，从而影响水分子的自由运动，降低了ADC值。由于组织结构的复杂性，水在组织细胞中的扩散行为比自由运动的水扩散更复杂。然而，单指数模型用相对简单的数学模型研究细胞组织结构，未考虑影响水分子扩散的复杂因素，单指数模型ADC值包含微循环灌注信息，不能反映水分子真实运动受限程度^[14]。此外，肿瘤细胞和血管的丰富程度可以以相反的方式影响ADC值。也就是说，血管密度高增加ADC值，而组织细胞数量高则降低ADC值^[15]。笔者进一步比较了AUC值发现，ADC的诊断效能(AUC=0.79，敏感度79.17%，特异度81.48%)不如ADCslow (AUC=0.81，敏感度87.50%，特异度66.70%)，双指数模型的ADCslow值去除了灌注信息，可以反映真实的弥散状况^[16]。

       双指数模型DWI以体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)为理论基础，利用多b值扫描成像来量化组织中由于随机布朗运动引起的水质子位移和毛细血管灌注情况，得到反映体素内真实水分子扩散的ADCslow值和反映微循环血流灌注信息的ADCfast值及灌注分数f值。Liang等^[17]采用IVIM双指数模型在鉴别良、恶性淋巴结的研究发现，恶性组淋巴结的ADCslow值显著低于良性组，他们认为可能因为核质比和间质组织增加，导致水分子扩散受限。本研究中，恶性组ADCslow值低于良性组(P＜0.05)，可能是因为细胞密度的增加以及细胞核与细胞质比值的改变导致细胞间和细胞内间隙减少，在恶性病变中高度限制了水分子的运动，导致ADCslow值降低。ADCfast、f均是用于反映组织灌注信息的参数，且b值低于200 s/mm²的数目越多，灌注结果越准确^[18]。还有学者认为灌注相关参数是毛细血管与肿瘤组织的信号强度比，可能是反映血管通透性的指标^[19]。郝凤玲等^［20］采用双指数模型在胶质瘤的分级中发现，ADCslow和f值在胶质瘤的分级中诊断效能较高。然而，本研究中，两组ADCfast值和f值差异无统计学意义，与郝凤玲等^[20]的结果略有不同，笔者认为一方面可能是因为小于200 s/mm²的b值选取较少；另一方面可能与肿瘤病理复杂性有关，眼眶不同类型肿瘤的血管复杂性不同，恶性病变会出现血管迂曲增生及血管分支紊乱等改变，从而影响灌注参数。此外，Lecler等^[21]研究发现ADCfast和f值的重复性较差，尤其在眼眶病变中，变异系数高达43%，总之，其价值有待进一步探索。

3.2 拉伸指数模型DWI各参数值鉴别眼眶肿瘤良、恶性的意义和价值

       拉伸指数模型是新兴的非高斯扩散模型，α值代表水分子扩散速率的异质性，范围是0～1，α越接近于0，扩散异质性越高；DDC值代表平均扩散速率。本研究结果显示，眼眶恶性肿瘤DDC值显著低于良性肿瘤(P＜0.01)，差异具有统计学意义，与之前报道的拉伸指数鉴别乳腺病变良、恶性的研究结果一致^[22]，可能因为恶性细胞分裂快导致密度增高，从而影响扩散速率，DDC值降低。笔者还将眼眶良性肿瘤和恶性肿瘤的DDC值和ADC值进行相关性分析，结果均呈正相关(r=0.875、0.960，P＜0.05)，说明DDC与ADC反映组织细胞扩散信息方面具有类似的特征。在本研究中，眼眶恶性肿瘤α值显著低于良性肿瘤(P＜0.01)，差异具有统计学意义，笔者认为可能因为恶性肿瘤细胞及细胞核异型性增加以及恶性肿瘤细胞囊变、坏死、出血及肿瘤微血管增殖等导致扩散异质性增高，α值减低。本研究结果显示DDC和α在眼眶良恶性肿瘤鉴别中均有较好的诊断效能(AUC均＞0.70)，说明拉伸指数模型DWI在鉴别肿瘤良恶性中具有广阔的应用前景及研究意义。

       本研究的局限性：(1)低b值数量选择较少，后续实验有待优化。(2)本研究为回顾性研究，可能存在选择偏倚。(3) ROI的人工选择可能会降低肿瘤组织的异质性，影响α的诊断效能。

       综上所述，双指数模型的参数ADCslow值以及拉伸指数模型的参数DDC和α有助于提高眼眶肿瘤良、恶性病变的鉴别诊断，ADCslow、DDC、α三参数联合诊断效能较高，能够提供更多信息。