前庭性偏头痛(vestibular migraine，VM)是一种失功能性神经系统疾病，在临床上表现为偏头痛与前庭症状共存。多种病理生理机制导致患者中枢前庭障碍，从而在临床上出现眩晕、眼震、视觉先兆及听力下降等症状体征。在疾病发展过程中，部分患者除典型临床症状外还会出现认知功能、心理障碍等相关问题。VM临床表现复杂多样，其诊断标准仅为眩晕与偏头痛的症状学组合，缺乏客观评价依据，因此在诊断时极易泛化。现代大脑影像学研究的新证据表明，慢性疼痛与灰质体积减少之间存在很强的联系^{［1, 2］}。众多学者发现VM在涉及多感觉前庭控制和中枢前庭加工的大脑区域中出现了功能和结构的异常^{［3, 4, 5］}。本研究主要采用基于体素的形态分析法(voxel-based morphological analysis，VBM)分析VM灰质体积改变的脑区及意义，以期从影像学上进一步研究VM的病理生理机制。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       本研究纳入2018年10月至2020年10月内蒙古包头市包头医学院第一附属医院神经内科门诊和住院VM患者共17例及健康对照组20例。VM组女12例，男5例，年龄29～64岁，平均年龄(50.94±12.13)岁。纳入标准：(1)右利手，汉族，年龄18～65岁；(2) VM患者均符合2013年最新国际Barany学会制定的诊断标准^［6］；(3)经检查证实没有其他药物成瘾或者每周大量饮酒超过1次；(4)本人及一级亲属无影响脑功能的神经系统疾病及既往病史；(5)近3个月内未服用精神类药物，近两周未服用血管活性药物；(6)体内无金属植入物，无MRI禁忌。排除标准：(1)有颅脑外伤史，精神异常者，焦虑抑郁者，失眠患者，智力障碍者；(2)急慢性严重内科疾病，如贫血、肝肾功能异常疾病、严重心脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性疼痛疾病等患者；(3)经影像科医生磁共振检查发现大脑出现器质性占位、高亮信号或其他结构异常者。

       纳入符合实验组入组标准及排除标准的非眩晕和偏头痛健康人群，其年龄、性别与VM组相匹配；对照组女12例，男8例，年龄33～55岁，平均年龄(45.50±5.17)岁。本研究经包头医学院第一附属医院伦理委员会批准，所有受检者均被告知试验目的并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床资料

       采集受试者性别、年龄、职业等基线资料，详细记录VM病程、眩晕类型、眩晕及头痛发作关系、眩晕持续时间、是否伴有先兆、诱因，并对病例组进行眩晕功能水平评分及头痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)评分。

1.2.2 MRI资料

       MRI扫描均由专业人员采用带有8通道头颅线圈的飞利浦3.0 T磁共振仪进行。包括VM患者和健康对照组在内的所有受试者，均接受连续的T1加权3D快速场回波序列横断面扫描。使用以下参数执行T1加权成像(T1WI)：扫描参数为TR 7.7 ms，TE 3.7 ms，翻转角8°，层厚2 mm，间隔0 mm，视野 240 mm×240 mm，体素 1 mm×1 mm×1 mm，矩阵256×256，激励次数1，扫描时间为7 min 1 s。由2名经验丰富的影像科医生共同检查数据是否存在异常和伪影。

1.3 数据分析

       使用FSL软件所配备的VBM进行T1WI数据分析。(1)将所采集的T1加权像DICOM格式转换为T1结构像。(2)使用脑提取工具(brain extraction tool，BET)对T1结构图像进行脑提取。(3)创建模板：将提取的脑图像分割为灰质、白质和脑脊液。然后创建特定的“非线性”灰质模板。(4)将所有原始GM图像非线性重新配准到模板，以得到最终的subject-specific灰质模板。(5)平滑：采用4 mm FWHM高斯平滑盒对空间归一化、分割和调制的灰质图像进行平滑处理。(6)对平滑后的大脑灰质体积进行独立样本t检验。

1.4 统计学分析

       数据采用SPSS 20.0软件包进行分析，两组间计量资料数据用x¯±s表示，数据服从正态分布、方差齐用成组设计定量资料的t检验，方差不齐用t′检验；计数资料用χ2检验，由于本组样本量n＜40，故采用Fisher确切概率法；使用FSL软件的自带统计软件对处理的T1加权像进行双样本t检验，以年龄、性别、颅内体积作为协变量比较两组间灰质体积差异，对单个体素阈值取P＜0.001 (FWE校正)，差异具有统计学意义。

       相关性分析：利用Pearson相关性检验对VM患者存在显著差异的脑区与病程、VAS评分进行分析，以上所有检验结果以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

       VM组与对照组间一般资料无显著差异(性别、年龄)。17例VM患者在疾病发展过程中出现视觉先兆、畏光畏声、恶心呕吐、耳鸣听力下降的例数分别是4例、9例、8例、7例。9例VM患者可因睡眠不足、压力、周围环境、经期诱发发作(表1)。

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表1  VM患者与对照组基线资料及临床特征比较

2.2 VM组与对照组灰质体积比较

       两组相比较后，发现VM患者小脑、小脑蚓部、前扣带回、眶部额中回、右颞横回、枕颞内侧回、右侧角回灰质体积减少，其差异具有统计学意义(P＜0.001，FWE校正) (表2；图1)。

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图1  VM组与对照组灰质体积具有显著差异脑区的统计参数图。红色框内为VM组较对照组相比较体积减少的脑区，主要包括小脑、小脑蚓部、前扣带回、眶部额中回、右侧颞横回、枕颞内侧回、右侧角回(已经过FWE校正， P＜0.001)

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表2  VM组灰质体积减少脑区

2.3 相关性分析

       本研究将上述出现差异性脑区域灰质体积与患者病程、VAS评分进行Pearson相关性分析结果显示均无明显相关(P＞0.05)。

3 讨论

       偏头痛和眩晕是普通人群中常见的两种独立疾病，但两者共存于同一个体对于临床工作将会是一项重大挑战。目前众多专家学者将VM归为偏头痛的变体，认为偏头痛通路和前庭通路之间存在重叠。随着时间的推移，反复的偏头痛及眩晕发作会使中枢适应机制发生紊乱，并且在疼痛和前庭加工区域出现进行性损害。基于磁共振体素的VBM技术是测量灰质密度与体积差异最常用的方法^{［7, 8］}，其可以自动分析包括偏头痛在内的各种慢性疼痛综合征的MRI数据^［9］。有关于结构和功能影像学研究表明，偏头痛与眩晕患者在涉及疼痛、多感觉前庭处理区域中存在大脑结构变化^{［3, 4］}。

3.1 VM患者出现结构性脑区域体积减少的意义

       小脑是多感觉皮层区中前庭皮质网络与大脑疼痛矩阵的一部分，具有认知、行为和运动功能。小脑浦肯野细胞表达的钙离子通道可促进皮层扩散抑制，其与视觉先兆的出现密切相关^［10］，而皮层扩散抑制是VM的病理生理机制之一。最近的研究发现偏头痛患者小脑灰质体积下降，其参与了疼痛处理与偏头痛的病理生理机制^{［11, 12, 13］}。Burke等^［14］采用脑网络映射技术确定小脑了参与偏头痛网络。Wurthmann等^［4］发现持续性姿势知觉性头晕(persistent postural perceptual dizziness，PPPD)患者小脑体积降低。Messina等^［15］利用VBM技术发现VM患者左小脑体积减少，左颞上回体积增加。本研究发现VM患者小脑体积减少与上述研究结果一致。既往在VM中也报道过前庭小脑功能障碍的眼球运动征象，例如追踪或凝视诱发的眼球震颤^［16］。故笔者推测小脑灰质体积改变可能是VM患者出现眩晕、偏头痛、眼球震颤等症状及体征的机制之一。

       颞叶皮层内的高级神经机制参与了相应空间的感觉整合。位于颞极侧面的颞横回与前庭补偿机制功能相关，并且与其他多感觉皮质紧密互联形成多感觉整合网络^［17］。Neeb等^［18］发现慢性偏头痛患者左颞中回、小脑、眶额皮质灰质体积减少。Obermann等^［5］的研究发现VM患者双侧扣带回、左颞横回、左上顶小叶等GM降低，且灰质量与疾病持续时间呈负相关。Hougaard等^［19］研究亦发现VM患者上、中颞回出现GM降低。本研究中VM颞横回体积改变进一步强调了前庭系统和偏头痛之间的联系，故笔者推测VM患者偏头痛发作可以引起眼震中枢前庭功能异常。本组结果与国内的一项研究^［20］相反，出现差异的原因可能与VM发作频率、病程相关。右颞极、右颞枕交接是与疼痛加剧相关最早且最突出的区域，颞极涉及情绪刺激而枕颞角交界处属于视觉处理区域。Kutay等^［21］发现VM患者较无前庭症状的偏头痛患者更易焦虑和恐惧，情绪变化不稳定。故笔者推测睡眠不足、压力、复杂视觉刺激会导致患者出现负面情绪，在一定情况下诱发上述症状发作。

       扣带回为前庭皮质网络区域的一部分，同时也是一个非特定的输入抑制性区域，因此笔者推测VM出现眩晕可能与前庭抑制不足有关。前扣带回皮质中的神经元可塑性与慢性疼痛的发展相关^［22-23］。最近的几项FDG-PET研究显示，在已知与中枢性疼痛处理有关的前扣带回、后扣带回中存在明显的代谢不足，且前扣带回的区域代谢与疾病持续时间和头痛频率之间存在负相关^{［18，24］}。本研究结果显示VM前扣带回体积较对照组下降，这与之前一项有关于VM灰质体积的研究一致^［5］。既往有关于偏头痛^［25］与丛集性头痛^［26］的PET研究中发现，扣带回皮层与绝缘层分别参与疼痛的情绪、认知和自主神经反应。

       眶额叶皮层参与疼痛知觉和疼痛等级的调节、注意力以及情绪调节等各方面，眶额皮层不仅仅是人类情绪产生的主要神经机制，而且还参与视觉、空间处理。Russo等^［27］通过fMRI发现视觉先兆性偏头痛患者的内侧额中回活动增加。Fulbright等^［28］对健康人群进行疼痛刺激的研究中发现，双侧前扣带回、左眶额叶皮层和右前额叶皮层在内的大脑区域优先被激活，前额叶皮层参与基底神经节和脑干的降级伤害感受通路的启动。Bonanno等^［29］研究发现偏头痛患者眶额叶及前额叶皮层的体积较小。Chen等^［30］研究偏头痛与紧张性头痛患者，发现偏头痛患者的眶额叶皮质降低。本研究发现VM患者眶部额中回体积较正常对照组下降，我们推测视觉与疼痛网络之间的功能整合参与了VM的病理生理机制。

       本研究亦发现小脑蚓部、右侧角回出现体积降低，王明慧等^［31］发现VM患者在发作间期时小脑蚓部灰质体积显著减少，且与发作频率呈负相关。小脑蚓部和小脑顶核在调节认知和情绪中起到重要作用，其似乎特别参与了与VM相关的机制。最近一项有关于无先兆偏头痛的功能连接研究发现，其顶下缘角回功能连接减弱^［32］，这表明了角回在响应疼痛机制中起到了重要作用。

3.2 研究不足

       本研究存在一定局限性，纳入样本量较少，且VM是一种异质性疾病(具有不同的疾病持续时间、发作频率、合并症、治疗效果，先兆的存在)，这可能导致研究之间的结果出现差异，这也可能是本研究进行相关性分析出现阴性结果的原因。后期可以通过加大样本量、与其他眩晕相关疾病进行多组比较，进一步深入研究VM中枢神经系统脑区变化。

       综上所述，VBM方法是评估VM等神经系统疾病大脑形态变化的重要且有用的工具。通过该项技术笔者发现VM患者小脑、额叶、颞叶、扣带回存在不同程度的体积降低。反复发作的偏头痛、眩晕导致相应大脑区域出现神经元受损、丢失，这反映了VM患者中枢神经系统的重塑。未来利用神经影像学将VM中枢的病理生理状态可视化，从而为临床治疗提供新的靶点。