轻度创伤性脑损伤（mild traumatic brain injury, mTBI）是人类最常见的创伤性脑损伤类型，mTBI发生率约占所有创伤性脑损伤中的80%～90%^[1]。mTBI的症状常在10天内消失，如果症状持续数月以上，将进展为脑震荡后综合征^[2]（postconcussion syndrome, PCS）。mTBI和PCS严重影响患者的健康和生活，给家庭和社会带来了严重的心理和经济负担^[3]。因此，mTBI急性期及亚急性期的有效治疗至关重要。目前，急性期和亚急性期mTBI的发病机制尚不明确。因此，探讨急性期和亚急性期mTBI患者脑功能改变的神经机制成为目前的研究热点^[4]。

       随着影像技术不断地发展，静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）已成为研究大脑功能活动的手段^[5]，常用于脑功能的评判。近年来，rs-fMRI已广泛地应用于疾病神经机制的研究，极大地提高了我们对疾病病理生理学过程的理解。rs-fMRI的局部自发脑活动分析方法包括区域同质性^[6]（regional homogeneity, ReHo）、分数低频波动振幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuation,fALFF）^[7]及低频波动幅度^[8]（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）。ALFF、fALFF及ReHo分析方法能够无创地揭示静息状态下局部脑活动改变。近10年，大量rs-fMRI的研究报道了mTBI患者异常的局部自发大脑活动的改变。例如，一项支持向量机的研究证明了ReHo和ALFF指标可用于区分mTBI患者与健康对照组，准确率为81.11%，敏感度为88%，特异度为75%^[9]。此外，很多研究已经证实ALFF、fALFF及ReHo的异常改变与mTBI患者的认知能力、执行功能、精神状态等有关^{[10, 11]}。由此可见，ALFF、fALFF及ReHo可能是mTBI潜在的大脑功能生物标记物。然而，mTBI患者的局部自发脑活动的研究结果并不一致。因此，通过合并且量化这些不一致的研究结果是非常有意义的。然而，到目前为止，mTBI还没有进行过这样的研究。最近的几项研究通过结合ALFF、fALFF和ReHo指标进行了轻度认知障碍^[12]及原发性失眠^[13]的元分析，这为探索疾病引起一致的大脑局部自发神经活动异常改变提供了新的方向。因此，本研究结合ALFF、fALFF和ReHo进行mTBI局部自发脑活动的异常改变的元分析。

1 材料与方法

1.1 文献检索与研究选择

       本研究于2022年3月7日对英文数据库（PubMed、Web of Science、Embase、Scholar）和中文数据库（中国知网、万方）进行了系统而全面的文献检索，无发表数据限制。检索词包括疾病和方法的关键词。疾病关键词包括“轻度创伤性脑损伤”“脑震荡”“mTBI”“Concussio”“mild traumatic brain injury”；方法关键词包括“区域均匀性”“ReHo”“低频波动幅度”“ALFF”“分数低频波动振幅”“fALFF”。手动查阅了纳入研究的参考文献和相关综述，以避免遗漏任何相关的研究。

       选择标准如下：（1）研究对象符合mTBI的诊断标准；（2）文献来源于原创研究；（3）mTBI急性期和亚急性期的研究；（4）研究纳入18岁以上的成年人；（5）扫描过程中无需被试进行任何任务（如记忆任务）；（6）使用ReHo、ALFF/fALFF方法进行分析；（7）进行mTBI患者组与健康对照组之间的比较；（8）使用Talairach或蒙特利尔神经研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）的坐标代表脑区的空间位置；（9）研究方法基于全脑体素rs-fMRI研究。同时，排除符合以下条件的研究：（1）非论著型研究或研究对象非人类的研究；（2）样本量＜10；（3）基于特定的感兴趣区（region of interest, ROI）的分析；（4）使用二维分析；（5）没有报告研究激活点峰值三维立体定向坐标。此外，如果不同的研究有部分或完全重叠的样本，则只会选择样本量和信息量最大的研究。筛选流程如图1所示。

       本研究使用了20点检查表评估每个原始研究的质量^[14]。

点击查看大图

图1  文献筛选流程图。
Fig. 1  Flow chart of study selection strategy.

1.2 数据提取

       对于每个符合条件的研究，我们进行了临床数据[第一作者、样本量（mTBI和健康对照组）]、性别分布、平均年龄、蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）量表评分及fMRI数据（磁场强度、分析方法、mTBI患者相对于健康对照组差异脑区的峰值坐标及其效应大小（如t值）的提取。如果有任何遗漏的信息，我们都会联系通讯作者或者第一作者。

       上述所有过程都是由本文两位作者独立地完成。如果存在任何分歧，将由第三名作者解决，以做出最终决定。

1.3 数据分析

1.3.1 主要的基于体素的元分析

       本研究使用标记差异映像（signed differential mapping, SDM）软件（5.15版本）（http://www.sdmproject.com）分析mTBI患者组与健康对照组之间的Reho、ALFF/fALFF。首先，提取了每个研究激活点的峰值坐标（MNI或Talairach）及对应的效应量值，并将它们输入到单独的文本文件中。接下来，通过各向异性非标准化高斯核[半高全宽（full width at half maximum, FWHM）=20 mm]，为每个研究重新创建了效果大小图。然后，利用随机效应模型计算了研究图的平均值，在此过程考虑了样本量、研究内变异性和研究间异质性。采用了以下阈值[P＜0.005（未校正），峰高Z＞1，簇范围≥20个体素]获得最终的SDM统计图。

1.3.2 敏感性、异质性、发表偏倚、亚组分析

       为了验证主要体素元分析中确定结果的重复性^[15]，采用了基于全脑体素的Jackknife敏感性分析。为了评估每个集群在研究间的异质性，采用了具有Q统计量的随机效应模型。使用Egger检验评估了研究结果的发表偏倚。以往的研究表明P＜0.05时差异具有统计学意义^[16]。为了验证主结果的可靠性，分别对ReHo及ALFF/fALFF方法进行单独元分析。

2 结果

2.1 纳入的研究及其样本特征

       通过筛查，纳入了12项研究，其中2项研究^[11,17]被怀疑有重复数据。通过邮件与作者取得联系并确定有重复数据。因此，选择了样本量最大的研究^[11]进入最终的分析。通过联系作者，确认了第一作者相同的2项研究^{[18, 19]}分别为独立样本。最终总的元分析纳入11项研究^{[10, 11,18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26]}，包括401例mTBI患者（男265例、女136例）和371例健康被试（男243例、女128例）。这些原始研究的质量评分都是可以接受的，如表1所示。

点击查看表格

表1  纳入文献的特点
Tab. 1  Characteristics of the included literatures

2.2 mTBI患者和健康对照组之间的局部自发脑活动差异

       基于主要的体素元分析显示mTBI患者较健康对照组的局部自发脑活动存在显著的异常改变。如表2和图2所示，mTBI患者右侧舌回、左侧枕中回、右背外侧额上回和左侧中央沟盖的局部自发脑活动明显升高。左前扣带和旁扣带脑回、右侧角回、右侧额中回的局部自发脑活动降低，如表2及图2所示。

点击查看大图

图2  元分析显示mTBI 患者的局部自发脑活动与健康对照组相比具有显著差异（P＜0.005；峰高Z＞1；簇范围≥20 体素）。颜色条反映SDM-Z 值：红色代表mTBI 患者局部自发脑活动显著异常增加；蓝色代表mTBI 患者局部自发脑活动显著异常减低。mTBI：轻度创伤性脑损伤；SDM：标记差异映像；L：左；R：右。
Fig. 2  Meta-analysis showed that the local spontaneous brain activity of (mild traumatic brain injury) mTBI patients was significantly different from that of healthy controls (P＜0.005; Peak height Z＞1; Cluster range≥20 voxels). Color bars reflect signed differential mapping (SDM)-Z values: red represents a significantly abnormal increase in local spontaneous brain activity in patients with mTBI; blue represents a significant decrease in local spontaneous brain activity in mTBI patients. L: left; R: right.

点击查看表格

表2  采用ReHo及ALFF/fALFF方法分析mTBI患者相对于健康被试活动增加或减低的脑区
Tab. 2  ReHo and ALFF/fALFF methods were used to analyze the brain regions with increased or decreased activity in mTBI patients compared with healthy subjects

2.3 敏感性、异质性、发表偏倚及亚组分析结果

       敏感性分析表明，大多数脑区域都具有很高的可重复性。右背外侧额上回、左侧前扣带和旁扣带回、右侧角回、右侧额中回在10组数据中均可以交叉验证。右侧舌回、左侧枕中回、左侧中央沟盖在9组数据中可以交叉验证。异质性检验显示，右侧舌回、左侧枕中回存在显著的研究间变异，如表2所示。在发表偏倚分析中，Egger检验显示右背外侧额上回存在发表偏倚（P＜0.05），其他大脑区域未发现发表偏倚，如表2所示。亚组分析显示大部分结果与主结果保持一致，如表3、4所示。

点击查看表格

表3  采用ALFF/fALFF方法分析mTBI患者较健康被试活动增加及减低的脑区
Tab. 3  ALFF/fALFF method was used to analyze the brain regions with increased and decreased activity in mTBI patients compared with healthy subjects

点击查看表格

表4  采用ReHo方法分析mTBI患者较健康被试活动增加及减低的脑区
Tab. 4  ReHo method was used to analyze the brain regions with increased and decreased activity in mTBI patients compared with healthy subjects

3 讨论

       本研究是首次使用元分析法对早期mTBI患者局部自发脑活动的功能变化进行探讨的研究。本研究显示mTBI患者较健康对照组右侧舌回、左侧枕中回、右侧背外侧额上回和左侧中央沟盖的局部自发脑活动明显升高。左侧前扣带和旁扣带脑回、右侧角回、右侧额中回的局部自发脑活动降低。通过异质性分析、敏感性分析、发表偏倚分析及亚组分析证实了这些异常激活的脑区具有高度的可重复性、稳定性及可靠性。以往关于mTBI的元分析主要集中于特定任务的fMRI或弥散张量成像^{[27, 28]}。因此，本研究进行早期mTBI患者rs-fMRI的局部自发脑活动元分析是对mTBI神经机制的补充。

3.1 默认网络的局部自发脑活动的异常改变

       右侧角回、左前扣带和旁扣带脑回属于默认网络（default mode network, DMN）的一部分。mTBI后DMN功能连接异常改变，这与之前的研究结果一致^[4]。例如，易浩^[25]发现双侧角回、左侧前扣带回局部自发脑活动降低，且双侧角回与右侧额中回连接减弱。mTBI的研究一致地观察到DMN的连接异常。可能由以下几种因素造成：首先，DMN是局部和全局功能连接最强大的网络之一^[29]，因此易受损伤的影响；其次，DMN的主要中枢（前扣带皮质）对旋转相关的剪切应变比较敏感^[30]；最后，mTBI之后DMN的改变是异常自由加工的结果，而非损伤直接造成的影响^[19]。

3.2 视觉网络的局部自发脑活动的异常改变

       左侧枕中回和右侧舌回为视觉网络的一部分，视觉皮层参与外界刺激与内在情感的转化^[31]。Shi等^[10]和Zhan等^[11]等报道左侧枕中回局部自发脑活动升高。以上研究结果与我们的报道结果一致。枕中回作为视觉皮层的中心，其功能异常可能导致患者视觉、记忆、情感及运动感知障碍。这与临床观察mTBI急性期患者出现重影、记忆及情感减退的症状相一致。Teng等^[32]发现抑郁患者左侧枕中回的局部自发脑活动异常，并与患者的认知、情感有关，这可能与mTBI患者认知、情感障碍的发病机制一致。本研究发现mTBI患者左侧枕中回局部自发脑活动升高，这可能是由于患者出现认知、情感及视觉功能受损后左侧枕中回对于认知、情感及视觉的功能代偿作用。来自SDM的异质性分析还检测到左侧枕中回、右侧舌回存在显著的研究间变异，需要更多的研究来阐明这一区域在mTBI中的作用。

3.3 额顶控制网络的局部自发脑活动的异常改变

       本研究还发现mTBI患者右背外侧前额叶、右侧额中回局部自发脑活动异常改变，这与先前的研究结果相一致^[11,19]。同时，Li等^[33]应用动脉自旋标记成像测量急性mTBI患者的灌注变化，结果显示额叶皮质灌注不足。此外，一项正电子发射断层扫描的研究报告了mTBI急性期患者的额叶代谢低下^[34]。这些研究结果均证明了mTBI额叶功能受损，这可能反映了额叶神经元的丢失，从而继发连接缺陷及大脑网络的崩溃。

3.4 mTBI后大脑局部自发脑活动的增加或减少

       mTBI后可以观察到不同的大脑区域表现为局部自发脑活动的增加或减少，但是这种生理机制尚未完全阐明。局部自发脑活动降低可能反映与疾病相关的功能缺陷，升高可能表明维持正常功能的代偿机制。一项基于皮层分析ReHo的功能协方差的研究发现关联区域（包括额顶网络和DMN区域）和初级感觉区域（视觉、运动和听觉）显示了不同的网络边界^[35]，由此表明mTBI后局部自发脑活动在不同的区域可出现不同的变化模式。然而，这种变化是否能直接影响远程功能连接，需进一步研究。

3.5 局限性

       本研究具有一定的局限性。首先，本研究纳入的研究较少，因为rs-fMRI分析方法多样，这使得局部自发性脑活动的研究较少。但是，这是一个潜在性研究。其次，本研究仅局限于影像的研究，未经病理验证。因此，未来的研究需要进行一些动物实验，进行病理验证，从而进一步证实本研究的观点。

       综上所述，本研究首次应用元分析对mTBI急性期及亚急性期患者进行局部自发脑活动的研究，有助于揭示mTBI早期潜在的神经病理机制，具有潜在的临床应用价值，值得推广。