我国乳腺癌发病率呈快速上升趋势，早期诊断对降低患者死亡风险具有重要意义^{[1, 2, 3]}。目前乳腺病变的主要影像学检查方法中，MRI具有较高的敏感度和特异度且对致密型乳腺的病变检出更具优势。常规MRI平扫结合动态增强成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI)是目前临床常用的乳腺MRI扫描序列，除获取病变形态、信号特征外，还可通过时间-信号强度曲线（time-signal intensity curve, TIC）对病变血流动力学信息进行半定量评估。乳腺癌的TIC以流出型（TIC-Ⅲ型）多见，但仍有约34%的乳腺癌表现为平台型（TIC-Ⅱ型）^[4]，与部分乳腺良性病变存在重叠，给诊断带来一定困扰。传统单指数扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）通过表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）定量反映病变组织的水分子扩散运动，其联合常规MRI征象对TIC-Ⅱ型乳腺良恶性病变鉴别具有较高的敏感度和特异度^[5]。然而，传统ADC受水分子真实扩散和微循环灌注的双重影响，且乳腺恶性病变中的水分子实际扩散不符合高斯分布，对其诊断效能产生一定影响^{[6, 7, 8]}。文献报道，基于双指数模型的体素内不相干运动扩散加权成像（intra-voxel incoherent motion-DWI, IVIM-DWI）和基于非高斯扩散模型的扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）能够提供更全面的病变内扩散信息，从而提高MRI对乳腺良恶性病变的鉴别诊断效能^[9]。目前尚未见DWI、IVIM及DKI联合用于乳腺TIC-Ⅱ型病变鉴别的文献报道。本研究回顾性分析TIC-Ⅱ型的乳腺病变患者的MR数据，旨在探讨多参数扩散加权成像联合应用对乳腺TIC-Ⅱ型病变良恶性的鉴别诊断价值，为临床术前诊断及制订治疗方案提供重要信息。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       回顾性分析2019年10月至2021年1月就诊于济宁医学院附属医院，因发现乳腺占位而行乳腺MRI检查的患者病例743例。纳入标准：（1）检查序列包括乳腺MRI常规平扫、DCE-MRI、DWI、IVIM及DKI序列；（2）乳腺病灶TIC表现为TIC-Ⅱ型；（3）乳腺病灶直径＞1 cm；（4）最终诊断经穿刺或术后病理证实。排除标准：（1）MR序列不完整或图像质量不能满足本研究需求；（2）MRI检查前已行穿刺、手术或放化疗。本研究为回顾性研究，经济宁医学院附属医院伦理委员会批准，所有患者均被免除签署知情同意书，批准文号：2021C003。

1.2 检查方法

       使用GE Discovery 750W 3.0 T超导型MR及8通道乳腺专用线圈。患者取俯卧位，双乳悬垂于线圈双孔内。行常规平扫序列（T1WI、T2WI-FS）扫描后，行DWI、IVIM及DKI序列扫描，最后行DCE-MRI扫描。（1）DWI：采用单次激发平面回波技术，TR 3600 ms，TE 73 ms，矩阵 128×128，b值为50、1000 s/mm²，激励次数分别为1次、6次。（2）IVIM：TR 2500 ms，TE 90 ms，矩阵128×128，b值为20、30、50、70、100、150、200、500、700、1000、1500、2000 s/mm²，激励次数2次，扫描时间6 min 40 s。（3）DKI：TR 5000 ms，TE 89.9 ms，矩阵128×128，b值为0、1000、2000 s/mm²，每个b值均施加30个方向的扩散敏感梯度场，扫描时间5 min 55 s，激励次数2次。以上所有序列层厚均为4 mm，层间距为0.4 mm，FOV 350 mm×350 mm。（4）DCE-MRI：采用FLASH-3D脂肪抑制TIWI序列，TR 4.5 ms, TE 2.0 ms，层厚2.0 mm，FOV 320 mm×320 mm；无间隔重复扫描8期，每期扫描时间60 s，第1期为蒙片。

1.3 图像分析

       使用GE AW4.6后处理工作站Functool模块（9.4.05）进行图像后处理。采集DWI、IVIM与DKI序列各参数：ADC、真实扩散系数（true diffusion coefficient, D）、灌注相关扩散系数（perfusion-related diffusion coefficient, D^*）和灌注分数（perfusion fraction, f）及平均扩散率（mean diffusion, MD）、平均扩散峰度（mean kurtosis, MK）。所有感兴趣区（region of interest, ROI）的勾画均由2名具有5年以上乳腺MRI阅片经验的主治医师在对病理结果不知情的前提下独立完成，多处病变取最大病灶测量。参照增强图像，在病灶的实性成分最大层面手动勾画ROI，避开出血、坏死、血管及囊变区域，其他参数的ROI由工作站自动复制，形状与位置均一致；每处病灶的各参数均测量3次取平均值。

1.4 统计学分析

       使用SPSS 26.0及Medcalc 20.3统计学软件对数据进行分析，采用组内相关系数（intra-class correlation coefficients, ICC）评估两观察者数据采集的一致性（ICC＞0.75表示一致性较好，则将二者测量值的均值纳入统计学分析）。使用Kolmogorov-Smirnov检验对计量资料进行正态分布检验，符合正态分布的计量资料用（x¯±s）表示。DWI、IVIM、DKI各参数比较采用独立样本t检验，将t检验差异具有统计学意义的参数进行单因素及多因素logistic回归分析，确定具有鉴别诊断价值的独立影响因素并建立回归方程。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic curve, ROC）曲线并计算曲线下面积（area under the curve, AUC），应用最大约登指数获取各参数的鉴别诊断阈值及其敏感度、特异度，AUC差异的显著性分析运用Delong检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       本研究最终纳入患者103例，均为女性，年龄27～88（49.2±10.5）岁，共纳入乳腺TIC-Ⅱ型病灶103个。根据病理结果分为良、恶性组，其中良性组25例（25个病灶）：乳腺纤维腺瘤16例、乳腺腺病伴纤维腺瘤2例、乳腺腺病3例、乳腺腺病伴发炎症2例、乳腺囊性增生病1例、富于细胞性神经纤维瘤1例；恶性组共78例（78处病变）：浸润性导管癌66例、导管原位癌3例、浸润性小叶癌2例、囊内乳头状癌2例、乳腺其他恶性病变5例。

2.2 两观察者参数测量的一致性分析

       两观察者的各参数测量结果具有良好的一致性，ADC值、D值、D^*值、f值、MD及MK值的ICC值分别为0.895（95% CI：0.849～0.928）、0.964（95% CI：0.954～0.974）、0.894（95% CI：0.861～0.920）、0.788（95% CI：0.727～0.839）、0.981（95% CI：0.973～0.987）、0.963（95% CI：0.945～0.973）。

2.3 良、恶性组DWI、IVIM及DKI各参数的差异及相关性

       恶性组的ADC值、D值、f值、MD值低于良性组，D^*值、MK值高于良性组，除D^*值外，其余各参数两组差异均有统计学意义（P＜0.05）（表1，图1～2）。

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图1  女，52 岁，右乳外下象限肿物。时间-信号强度曲线图示病变为Ⅱ型曲线病变（1A）。扩散加权成像图（b=1000 s/mm2）示右乳外下象限高信号病变，病灶形态不规则，边缘可见浅分叶，ADC=0.65×10-3 mm2/s（1B）。D、D*、f 值及MD、MK值伪彩图测得D=0.402×10-3 mm2/s、D*=84.0×10-3 mm2/s、f=8.36%、MK=1.26×10-3 mm2/s、MK=1.21（1C～1G）。病理切片(HE ×40)示乳腺浸润性导管癌（1H）。
Fig. 1  A 52-year-old female with mass in lower-out quadrant of the right breast, the lesion is irregular with shallow lobulation at the edge. TIC of the lesion is type-Ⅱ curve (1A). The ADC value is 0.65×10-3 mm2/s (1B), the D value is 0.402×10-3 mm2/s (1C), the D* value is 84.0×10-3 mm2/s (1D), the f value is 8.36% (1E), the MD value is 1.26×10-3 mm2/s (1F), and the MK value is 1.21 (1G). The pathological diagnosis is invasive ductal carcinoma (HE ×40) (1H).

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图2  女，56 岁，左乳内上象限肿物。时间-信号强度曲线图示病变为Ⅱ型曲线病变（2A）。扩散加权成像图（b=1000 s/mm2）示左乳内上象限高信号病变，病灶形态欠规整，ADC=1.38×10-3 mm2/s（2B）。D、D*、f 值及MD、MK 值伪彩图测得D=1.12×10-3 mm2/s、D*=64.0×10-3 mm2/s、f=63.4%、MD=2.85×10-3 mm2/s、MK=0.528（2C～2G）。病理切片（HE ×100）示乳腺分叶状纤维腺瘤（2H）。
Fig. 2  A 56-year-old female with irregular mass in upper-inner quadrant of the left breast. The TIC of the lesion is type-Ⅱ curve (2A). The ADC value is 1.38× 10-3 mm2/s (2B), the D value is 1.12×10-3 mm2/s (2C), the D* value is 64.0×10-3 mm2/s (2D), the f value is 63.4% (2E), the MD value is 2.85×10-3 mm2/s (2F), and the MK value is 0.528 (2G). The pathological diagnosis is phyllodes fibroadenoma (HE ×100) (2H).

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表1  TIC-Ⅱ型乳腺病变良、恶性组DWI、IVIM及DKI各参数比较（x¯±s）
Tab. 1  Comparison of parameters of DWI, IVIM and DKI between benign and malignant groups of TIC type-Ⅱ breast lesions (x¯±s)

2.4 TIC-Ⅱ型乳腺良、恶性病变鉴别的单因素及多因素logistic回归分析

       将ADC值（X1）、D值（X2）、f值（X3）、MD值（X4）及MK值（X5）纳入单因素logistic回归模型，结果显示上述各值对鉴别诊断的影响均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

       多因素logistic回归分析示D值（X2）与MK值（X5）为鉴别TIC-Ⅱ型乳腺良、恶性病变的独立影响因素，其中MK值的优势比最大（表2）。

       最佳诊断模型方程：

       对恶性TIC-Ⅱ型乳腺病变的风险概率值预测方程：

       其中P为风险概率值，e为自然对数；当P＜0.321时，该病变更可能为恶性病变。

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表2  TIC-Ⅱ型乳腺良、恶性病变鉴别的单因素及多因素logistic回归分析结果
Tab. 2  Univariate and multiple logistic regression analysis results for differential diagnosis of benign and malignant breast TIC type-Ⅱ lesions

2.5 DWI、IVIM及DKI各参数及联合模型对乳腺TIC-Ⅱ型良恶性病变的鉴别诊断效能

       各参数中，MK值对乳腺TIC-Ⅱ型良、恶性病变鉴别的诊断效能最大，对应AUC为0.871，特异度为88.0%，敏感度为80.8%，准确度为78.6%；f值的诊断效能最小，对应AUC为0.634，与其余各参数的差异均具有统计学意义（Z=2.021～2.873，P=0.0041～0.0432）（表3，图3）。

       各联合模型中，DWI+IVIM、DWI+DKI及DWI+IVIM+DKI间的AUC差异均无统计学意义（Z=0.558～1.091，P＞0.05），以三模型联合的诊断效能最大，对应AUC为0.915，敏感度为92.3%，特异度为84.0%，准确度为86.4%。三模型联合的AUC高于DWI（AUC为0.816），差异具有统计学意义（Z=2.070，P=0.038）（表3，图4）。

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图3  单指数扩散加权成像序列、体素内不相干运动扩散加权成像序列及扩散峰度成像序列各参数诊断乳腺时间-信号强度曲线Ⅱ型病变良恶性的ROC 曲线图。
图4  单指数扩散加权成像序列及各联合模型诊断乳腺时间-信号强度曲线Ⅱ型病变良恶性的ROC曲线图。
Fig. 3  ROC analyses of ADC, D, f, MK and MD in differentiating malignant from benign breast TIC type- Ⅱ lesions.
Fig. 4  ROC analyses of DWI, combined DWI & DKI, combined DWI & IVIM and combined DWI & IVIM & DKI in differentiating malignant from benign breast TIC type-Ⅱ lesions.

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表3  DWI、IVIM及DKI各参数及联合模型对TIC-Ⅱ型乳腺良恶性病变的鉴别诊断效能
Tab. 3  The diagnostic performance of single and combined parameters or sequences in the differential diagnosis of benign and malignant breast TIC type-Ⅱ lesions

3 讨论

       本研究基于DWI、IVIM及DKI技术获取乳腺病灶的多个定量参数，比较TIC-Ⅱ型乳腺良、恶性病变各参数的差异并建立诊断预测模型，结果显示TIC-Ⅱ型恶性病变的ADC值、D值、f值、MD值、MK值与TIC-Ⅱ型良性病变存在差异（P＜0.005），其中D值、MK值为二者鉴别的独立影响因素（P＜0.005），且MK值具有最高的优势比；各联合模型间AUC差异均无统计学意义（P＞0.05），其中以三模型联合的诊断效能最大（AUC=0.915）且高于单一的DWI序列（AUC=0.816）（P＜0.05）。既往相关研究主要针对乳腺病变的良恶性鉴别、乳腺癌分子亚型评估及乳腺癌新辅助化疗效果的预测等，多未考虑TIC类型这一因素，聚焦TIC-Ⅱ型乳腺病变的研究更少。本研究首次联合DWI、IVIM及DKI技术定量分析TIC-Ⅱ型乳腺良、恶性病变的差异，并探索多参数扩散加权成像序列的优化组合应用，为临床术前诊断及制订治疗方案提供一定的参考和思路。

3.1 TIC-Ⅱ型乳腺病变的特征

       TIC主要反映病变的血供情况，乳腺病变中毛细血管密度、血管壁的通透性及肿瘤间质的血容量均可影响病变TIC的类型^[10]。恶性病变倍增时间短，肿瘤内局部缺氧环境及肿瘤细胞分泌的血管内皮生长因子共同促进血管生成，形成众多杂乱无章的血管网以及大量的动静脉吻合^[4,11]，使得大部分乳腺恶性肿瘤表现为早期明显强化随后迅速廓清的TIC-Ⅲ型^[12]。然而由于肿瘤的异质性，一定比例的乳腺恶性肿瘤可能具有特定的微血管结构，存在丰富的微血管但尚未形成动静脉吻合，血流动力学较稳定，从而表现为TIC-Ⅱ型^[13]，如Luminal A型乳腺癌约67%表现为TIC-Ⅱ型^[14]。另外，部分乳腺良性病变如乳腺炎症、富血供纤维腺瘤可通过炎症反应或过量表达血管内皮生长因子促进毛细血管生成，使病变间质血容量增大，亦表现为迅速且持续强化的TIC-Ⅱ型^{[15, 16]}。因此，乳腺TIC-Ⅱ型病变中存在一定程度的良、恶性重叠^{[17, 18]}。

       近年来，MRI检查在乳腺癌术前诊断、治疗随访和预后评估中发挥着越来越重要的作用^{[19, 20]}。常规MRI平扫结合DCE-MRI对TIC-Ⅱ型病变的鉴别存在一定局限性，无法完全满足术前诊断需求。近期一研究发现，测量乳腺癌病灶ADC值与健侧胸大肌ADC值的比值有助于鉴别TIC-Ⅱ型良恶性病变，且不受绝经与否的影响^[21]。然而，传统ADC受水分子真实扩散和微循环灌注的双重影响，且仅考虑水分子的高斯扩散分布，可能无法准确评估病变的真实扩散信息^[22]。恶性肿瘤的微观结构复杂性高于良性病变，促使真实的水分子扩散受限程度增加且偏向非高斯扩散运动。IVIM能够将组织扩散和灌注信息分别评估，DKI能够反映水分子的非高斯扩散分布，二者有望获得更真实的组织水分子扩散信息，理论上能够为TIC-Ⅱ型病变良恶性的鉴别提供更多参考。

3.2 DWI、IVIM及DKI序列各参数在乳腺TIC-Ⅱ型良、恶性病变中的差异

       本研究结果中，恶性病变组的ADC值、D值、MD值均低于良性病变组，与既往研究结果相符^{[7,23, 24]}。同时，两组的D值均低于ADC值，且D值的鉴别诊断效能高于ADC值，这主要与D值除去了血流灌注对扩散的影响有关^{[18,21, 22]}；此外，相比于其他IVIM参数，D值在不同b值选择情况下更为稳定，因而结果也更为可靠^[25]。本组恶性病变的MK值高于良性病变，可能与恶性病变复杂的微观结构促使水分子偏向非高斯扩散运动有关。既往报道也表明MK值对乳腺癌诊断的敏感度及特异度均高于MD值及ADC值^{[26, 27]}。

       另外，本研究结果显示乳腺TIC-Ⅱ型恶性病变的f值低于良性病变，与既往研究结果不符^[9,28]，可能主要与研究对象不同有关，本研究仅针对TIC-Ⅱ型病变患者，而其他研究的研究对象涵盖了所有TIC类型病变；本组TIC-Ⅱ型良性病变多为血供丰富的纤维腺瘤或腺病，而f值主要与病变组织中毛细血管密度及血流速度相关^[28]，因而所得f值偏大。

3.3 DWI、IVIM及DKI序列诊断乳腺TIC-Ⅱ型良、恶性病变的影响因素

       本研究结果示D值与MK值为鉴别乳腺TIC-Ⅱ病变良恶性的独立影响因素。D值表示病变组织真实的扩散受限程度，病变细胞异质性越强、排列越紧密，其扩散受限情况越明显，则D值随之越小。MK值代表多b值下扩散峰度在所有梯度方向的平均值，组织中分子水平的超微结构越复杂，水分子运动偏离高斯分布越显著，MK值随之增大。因此，在IVIM及DKI参数中，我们推荐使用D或MK值用于TIC-Ⅱ型乳腺病变的良恶性鉴别。

3.4 DWI、IVIM及DKI序列鉴别乳腺TIC-Ⅱ型良、恶性病变的临床意义

       本研究发现相比于DWI，其联合IVIM可将敏感度提升11.5%，而联合DKI能将特异度提升12%，均可以提升一定的诊断效能，这与其他的研究结果相似^{[28, 29]}。DWI联合IVIM能够在乳腺MRI早期筛查中检查出更多TIC-Ⅱ型乳腺病变，给予更多的手术机会；而联合DKI则能够更准确地鉴别出TIC-Ⅱ型乳腺恶性病变，减少不必要的手术以期降低患者所受的创伤；两者不能互相取代，在临床工作中应根据不同的情况选择合适的乳腺MRI序列组合。将DWI、IVIM及DKI三者联合应用能获得最高的鉴别诊断效能，相比单独运用DWI序列的诊断效能显著提高；同时相比于DWI联合IVIM或DKI，分别能提升12%的特异度和11.5%的敏感度，且能获得更高的诊断准确度（86.4%）。因此，我们推荐在常规乳腺MRI检查及DWI序列的基础上，增加IVIM及DKI序列扫描，以获取乳腺TIC-Ⅱ型病变的最佳诊断效果。

3.5 本研究的局限性

       本研究存在一定的不足之处，一是纳入的总病例数偏少，仅纳入了病灶直径＞1 cm且经穿刺或术后病理证实的病例，恶性病变例数占比约76%，可能导致统计学偏倚，有待扩大良性病变的样本量进一步探讨。二是本研究恶性病变的病种例数不平衡，以浸润性导管癌为主，其他恶性病变较少，影响结果的普适性和可靠性，下一步进行多中心验证是必要的。三是本研究ROI由乳腺专业方向的医师在病灶最大实性层面进行手动勾画完成，仍存在一定的主观性且不能充分反映肿瘤异质性，在后续研究中我们将借助人工智能等技术进行更加客观、高效的ROI勾画，如自动获取病灶的3D-ROI并提取直方图和纹理特征，以获取更加准确、全面的测量数据。

       综上所述，相比较于单独使用DWI序列，基于DWI、IVIM及DKI的多参数扩散加权成像对TIC-Ⅱ型乳腺病变的良恶性鉴别具有更好的诊断效能，其中D值及MK值为鉴别诊断的独立影响因素。