0 前言

       卒中后失语症（poststroke aphasia, PSA）是中枢神经病变引起的抽象信号思维障碍，进而丧失口头和书面表达能力和理解能力的一种临床综合征^{[1, 2]}，在我国并发PSA的患者占所有卒中患者的21%～38%^{[3, 4]}。患者并发PSA后与他人交流与沟通存在很大的困难，后期的生活质量严重下降，给家庭与社会经济带来了沉重负担，该并发症甚至可以成为患者后期功能依赖和死亡的独立预测因子^{[5, 6]}。

       PSA是一种由大脑语言区及相关网络受损而引发的获得性语言障碍，其临床表现因病变累及左侧大脑半球不同位置而复杂多样，常表现为口头表达、听力理解、复述、命名、阅读和写作等方面不同程度的缺陷，临床上又将其分为Broca、Wernicke、传导性、经皮质性（运动性、感觉性和混合性）、完全性、命名性失语，以及一些临床上比较罕见的失语症亚型^{[7, 8]}。由于其发病机制比较复杂，患者对治疗方法的敏感性不尽相同，患者的功能恢复程度也很难预测^[9]，这便给临床医生带来很大的诊疗及康复难题。目前，PSA发病机制的主要观点包括定位理论和反定位理论。定位理论是指语言功能与大脑特定功能区域相对应，可以很好地解释局部大脑灰质功能区域受损后出现相应的功能障碍^{[10, 11]}。然而，在特定情况下定位理论不能很好地解释皮层下结构如白质或大脑深部核团损伤后而并发PSA的发病机制。因此，便有学者提出语言功能是由整个大脑参与完成的，PSA发病机制也可能涉及到整个大脑神经网络的完整性，即反定位理论^{[12, 13]}。静息态功能MRI（rest-state functional MRI, rs-fMRI）不仅可以反映大脑局部功能区域的活动，而且可以对相距较远的大脑功能区域进行功能网络连接分析，即科研者可以同时站在定位与反定位理论的角度将整个大脑视为一体来进行研究，因此，rs-fMRI在PSA研究领域中的应用越来越广泛^{[14, 15]}。

       本文将通过对PSA发病机制有关文献进行系统的回顾，可以让临床医生深入地了解和评估患者并发PSA的概率、严重程度以及康复效果，并对不同亚型的失语症患者制订个性化治疗方案有非常重要的意义^{[16, 17]}。

1 rs-fMRI简介

       人类在正常休息的状态下，其大脑消耗的能量占人体总能量约20%，但是由于大脑的各个功能脑区在静息状态下兴奋程度不同，所致功能脑区之间的代谢耗能也不同，因此，各个脑区的耗氧量便随之发生差异^{[18, 19]}。大脑功能活跃的脑区由于需氧量增多，该区的供血血管将增宽、血流量增大，以代偿的方式来满足其代谢需要，此时，静脉血管内脱氧血红蛋白对于含氧血红蛋白的含量相对降低，然而，氧合血红蛋白具有逆磁性，脱氧血红蛋白具有顺磁性，在这种差异的存在下，功能MRI（functional MRI, fMRI）便可以根据血红蛋白的氧合变化而采集到微弱的信号，称之为血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent, BOLD）信号^{[20, 21]}。rs-fMRI就是指受试者不做任何任务并处于安静休息状态下所采集的BOLD信号，有潜力作为正常人和患者大脑的常规检查来为临床医生提供诊断依据^{[22, 23]}。rs-fMRI常见的数据计算分析方法总体上包括功能分离和功能整合两大方面，功能分离主要反映局部脑区在时间序列上的同步性及自发神经活动程度，常见的数据计算分析方法包括局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）、分数低频振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation, fALFF）等；功能整合主要研究各个脑区之间的关系以及相互作用，常见的计算方法有基于种子点分析法（seed-based analysis）、独立成分分析法（independent component analysis, ICA）、图论分析法（graph-analysis）等^{[24, 25, 26]}。

2 PSA功能分离分析方面的相关研究进展

       ReHo是通过计算每个体素与其相邻体素之间信号时间一致性的肯德尔系数来构建ReHo脑图，在一定程度上可以反映大脑局部功能区域的代谢情况^{[27, 28]}。大脑优势半球的顶叶低代谢可导致语言障碍，并与PSA的严重程度有关，且PSA常被认为是由于较远皮质和局部皮质功能障碍而导致语言功能受损，大脑固有的局部同步性也因个别功能区域皮质损伤而受到影响^[29]。YANG等^[30]对PSA患者的ReHo进行了对比研究，结果发现，PSA患者在右侧舌回、左侧距状回、左侧楔叶、左侧额上回及其内侧表现出固有的ReHo值降低；左侧额上回内侧的ReHo值与失语症的严重程度呈正相关，因此得出，PSA的发病机制可能与多个脑区存在异常的内在局部同步有关。

       然而，ReHo的结果经常受一些参数的影响而不稳定，如空间平滑的幅度大小、被研究大脑区域体积等，因此其对PSA发病机制的研究具有一定的局限性^[31]。但ReHo有着简单易懂的原理机制与容易解释的检查结果，这值得我们不断去完善、发展有关ReHo的技术，以便使其成为我们日常的检查手段，方便直观地通过局部脑区ReHo值来诊断脑卒中、评估PSA的发生及其严重程度。ALLF分析方法可以检测大脑神经组织在（0.01～0.08 Hz）经典频段中局部脑区自发神经活动的强弱，在一定程度上反映了大脑局部功能区域的兴奋性和长距离神经元同步的循环调制，但因其易受噪声干扰，有学者将低频段ALFF信号数值除以完整频段的ALFF信号数值来得出fALFF分析方法，其大大提高了对大脑神经元自发神经活动检测的敏感度、特异度^{[32, 33]}。脑卒中后由于局部功能区域供血减少导致局部功能区域自发神经活动的频率发生异常变化，这些变化不仅可以解释PSA机制，还可以对PSA的预后进行预测。ZHANG等^[34]通过研究患者卒中后小脑的局部功能变化以及大脑与小脑回路的功能连接重组机制发现，右侧小脑小叶Ⅰ的ALFF值与语言表现呈负相关，证实小脑参与了失语症患者的语言处理，并推测急性期脑卒中患者的右侧小脑小叶Ⅰ和右侧小脑小叶Ⅵ的局部ALFF可能会降低。而IORGA等在命名障碍、语法障碍、书写障碍三类失语症患者康复治疗前利用fALFF来建立预测模型，发现其对患者的康复疗效还具有一定的预测价值。

       因此，我们不难发现ALFF技术在卒中急性期对PSA诊断以及后期康复指导过程中都具有很大的价值，未来我们可以将ALFF技术贯穿PSA诊疗全过程，以便患者可以全程直观地了解自己的病情。

3 PSA功能整合分析方面的相关研究进展

3.1 基于种子点分析法的PSA研究进展

       种子点分析法通过计算大脑感兴趣区（regions of interest, ROI）与全脑其他区域的相关性，从而得到ROI与不同区域的功能连接程度。它是一种基于先验假设的方法，具有简单、灵敏和易于解释等优势，常被广泛利用在PSA研究中^{[35, 36]}。

       种子点分析法有关语言功能脑区受损对整个大脑有关语言处理“功能”的动态影响有很大的优势，其常被用于关联或预测失语症患者的语言表现，可以提高对有关语言处理的大脑网络结构联系的理解。RAMAGE等^[37]将PSA患者的西方失语症成套量表结果与以语义-语音区域划分为多个ROIs之间的功能连接度作相关分析，结果发现，左侧大脑半球和双侧颞区之间的连接强度可以预测大脑对有关听觉的词汇语义处理，双侧颞区和额叶之间的同侧连接强度可以预测大脑对语义语音表征和言语产生的处理，这表明，与语义-语音处理相关的大脑区域的网络连接是PSA临床表现的预测因子，最具预测性的功能连接是右半球的ROIs，特别是那些已知语言结构性与单词提取性相关的ROIs，基于这些发现，这些连接有可能成为失语症在临床干预后神经功能恢复的作用靶点。RIPAMONTI等^[38]利用种子点的方法将有关语言音韵脑区进行了功能连接分析，发现单个单词的重复缺陷与左外侧裂区域功能网络的损伤有关，包括中央盖、Heschl回、角回和边缘上回（后部），发音障碍与左侧背侧流的许多区域的损伤有关，例如岛叶（前部）、额下回的盖部、中央盖和中央前回；相反，语音障碍是由Heschl回和颞上回和缘上回后部的损伤造成的。

       物体语义命名的难易程度取决于它们被命名的上下文，先前语义相关的命名会干扰之后命名的结果，即累积语义干扰（cumulative semantic interference, CSI）。CANINI等^[39]也利用种子点分析的方法对语义干扰进行了相关研究，研究发现当语义干扰达到最小或最大程度时，左下额下回三角区（left inferior frontal gyrus, LIFG）活动与参与认知控制和词汇语义加工的大脑区域相关，即语义控制依赖于一个认知控制网络，该网络负责通过与不同脑区的连接来解决相互竞争的语义相关项目之间的干扰，以保证正确的反应，该机制的阐明可能对PSA患者的物体命名功能的障碍机制以及恢复理论奠定一定的基础。

       语言功能区域受损的脑卒中患者并不都会并发失语症，这一类患者的大脑语言功能区域以及连接可能发生了重组而发挥了代偿作用。NAIR等^[40]将有关语音和词汇语义功能的区域作为种子点与其他大脑区域做连接分析发现，语言网络的静息态功能连接度和语言流畅性呈正相关，但是功能改善与左壳核和右上顶叶皮质之间的连接性显著降低，该研究并没有说明在分析中如何处理部分或完全受损的ROI，而且受试者均为不明显的失语症患者，因此该研究难以解释在语言恢复方面的结果。

       通过以上对种子点分析法有关PSA的文献回顾，我们可以发现其不仅可以识别、诊断PSA，还可以根据功能连接是否异常来判断PSA的亚型，可以使诊断结果更加细致，对患者后期针对性康复指导具有一定的引导价值。

3.2 基于ICA的PSA研究进展

       ICA是一种数据驱动的多变量技术，通过这种技术，BOLD信号在空间和时间上的变化被分离成独立的“成分”，即空间和时间ICA，由于fMRI数据的空间维数远超过其时间维数，使得空间ICA在fMRI数据分析中得到了广泛应用^{[41, 42, 43]}。空间ICA通过分离fMRI数据空间上相互独立的成分，可以得到具有空间特异性的“静息态网络”以及心跳、呼吸、头动等干扰成分。它不需要先验假设就可以得到表征不同功能的脑网络，是研究PSA异常功能连接网络的常用方法^[44]。

       JACKSON等^[41]利用ICA的方法分析获得静息态数据，提出语义网络和默认网络是两个相互独立的功能网络，并通过进一步的任务分析得出两种功能连接网络是相互分离的并得出语义网络参与于了基于任务的语义认知，而默认网络没有参与。

       语言是由大规模脑网络支持的一种重要的高级认知功能，而左额顶叶网络（left frontoparietal network, LFPN）是一个与语言认知相关的大脑网络。ZHU等^[45]利用ICA的方法研究了PSA患者LFPN的功能连接变化，结果发现患者LFPN与右侧额中叶、内侧额叶皮质之间的功能连接越强，语言理解能力保留得越好，因此得出，大脑损伤可能通过改变区域之间的功能连接来影响语言理解功能，而异常功能连接的模式可能有助于语言缺陷的恢复。

       学习阅读会导致与视觉和语言相关的大脑皮质区域的功能和结构变化，视觉词形区域（visual word form area, VWFA）是一个能识字的人识别出字母串的区域，在视觉与语言两个系统之间起到了接口的作用。LOPEZ-BARROSO等^[46]通过利用ICA方法研究文盲、前文盲（即成年后学习阅读的人）和识字者（即儿童时期学习阅读的人）三个分组在静息态下的功能关联性，结果发现，随着识字程度的提高，VWFA与左额顶叶视觉网络和外侧视觉网络之间的功能连接分别增加和减少；此外，VWFA和听觉网络的功能联合随着识字程度的提高而降低，这项研究对阅读和大脑可塑性的机制提供了新的见解，可以帮助评估卒中后失语患者学习阅读能力。

       利用语言进行叙述肯定涉及到大脑多个功能网络共同协作，但其任务的完成对单个网络的功能完整性可能有更高的要求，而对功能网络之间联系的需求并不过多。DUNCAN等^[42]利用ICA和滑动窗方法对12名失语症患者在治疗前后的多个时间点进行静息态数据分析，并在相应时间点用叙述性任务进行语言评估，结果发现，静息状态网络的功能独立性和隔离性的增加是叙事作品任务改善的基础。

       ICA技术可以直观地反映大脑各个功能相关的网络及其之间的关系，通过功能连接分析不仅可以诊断发现PSA亚型，对PSA严重程度、康复程度也具有一定的预测价值。在文献回顾的过程中，ICA有关PSA方面的研究结果丰富多样，随着技术的不断发展，ICA技术在未来可能会更加成熟、完善并尽早地进入临床，发挥、体现其利用价值。

3.3 基于图论分析的PSA研究进展

       图论分析是一种将脑区作为“节点”，功能/结构连接作为“边”，通过图论计算得到稀疏度、模块化、特征路径长度、小世界（Sigma）网络属性等全局指标和度中心性、节点效率等节点指标的方法。它可以通过量化局部和全局网络之间功能连接的拓扑属性来展现大脑的功能连接情况，是刻画PSA患者功能网络变化的常用方法^{[47, 48]}。

       在脑梗死急性期的患者中，局灶性的脑病变可导致远处大脑功能区域信息传递的异常。ZHU等^[49]利用rs-fMRI和图论分析方法研究了患者发生脑梗死12 h内的脑功能网络的拓扑性质，结果发现，患者的小世界网络具有更短的最短路径长度和更高的全局效率，表明患者的功能性脑网络有随机化的趋势。此外，额中回（middle frontal gyrus, MFG）的结节中心性改变和异常功能连接与患者的简易精神状态检查评分相关。这些结果表明，局灶性脑损伤后语言系统组织的功能连接中断也可能导致其他脑回路拓扑组织的破坏，并且，这也可能是急性脑梗死患者后期并发认知障碍的原因之一。而为了探讨在静息状态下PSA患者功能网络的整体和节点特征，CHEN等^[50]又利用图论方法分析了PSA患者静息态下网络的全局和节点拓扑性质，结果发现，失语症患者的小世界系数、归一化聚类系数（Gamma）和局部网络效率（local network efficiencies, ELOC）值降低；此外，失语症患者的语言能力、复述能力、命名能力和听力理解能力与ELOC值呈正相关，失语症患者左侧中央后回、中央盖皮质和岛叶皮质的结节程度降低，结节效率降低，这表明PSA患者的全局和局部拓扑性因损伤而改变。因此，图论分析技术也可以站在另一个角度来识别诊断PSA相关亚型，将诊断PSA的方法进一步拓展并完善。

3.4 其他新技术在PSA中的研究进展

       在文献回顾的过程中，除了以上三种技术是PSA功能整合相关方面最常见的分析方法，我们还发现了体素镜像同伦连接（voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC）技术在PSA中的研究文献。VMHC主要评估双侧大脑半球的功能连接程度，其常用于精神疾病方面的研究^[51]。YANG等^[52]利用失语商（Aphasia Quotient, AQ）评分量表、美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分及简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）三大量表与患者VMHC结果作相关分析并发现存在异常。这也表明VMHC的检查结果亦可以对PSA进行一定的诊断。

4 局限性

       目前，脑卒中患者病变部位、大小和症状的个体间差异较大，同质患者的选择较为困难，导致研究结果差异较大。因此，未来需要更多、更大的队列研究，招募患者的规则也可能会根据研究的进展不断进行调整，来确定特定PSA发病机制的共同规律。另外，虽然rs-fMRI已经在很多神经功能研究领域中取得很大的研究成果，能为PSA发病机制的研究提供一个有力的科研手段，但由于其数据采集的不标准，数据处理与分析的方法不成熟和不深入给研究带来一定的局限性，比如头动校正、噪声影响、受试者的心理活动等均会影响数据，给试验结果带来一定程度上的偏倚。

5 总结与展望

       本综述回顾了PSA的rs-fMRI常见数据处理方法的研究进展。由于卒中后患者并发PSA的机制尚未完全阐明，许多问题仍未解决，例如右半球在整个恢复过程中的作用、神经的治疗诱导可塑性等，因此，未来需要对更多的队列进行研究来阐明机制。而rs-fMRI技术为探讨PSA的发病机制和康复机制提供了有利线索，为大脑的康复治疗提供了重要理论依据。rs-fMRI评价PSA患者语言功能区域以及网络功能连接的变化不仅对探讨PSA的发生和康复机制具有重要价值，而且在PSA的早期诊断、康复预后和疗效评价中具有良好的应用前景。

       目前，rs-fMRI处理方法面临许多挑战，rs-fMRI在PSA发病机制的研究中仍有很大的改进与提升的空间。随着影像技术的发展，我们应继续不断地开发、优化rs-fMRI技术，不断创造出新的研究方法来更加深入地探索有关PSA发病机制。当然，我们还可以将其他MRI技术，如弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）等，与rs-fMRI技术相结合来对PSA发病机制进行多模态成像分析，这将在PSA患者的个体化诊疗、评估、康复的过程中发挥更重要的作用。